Polycystisk ovariesyndrom -PCOS

1. Polycystisk ovariesyndrom -PCOS Eszter Vanky Overlege dr.med. Institutt for laboratoriemedisin barne- og kvinnesykdommer NTNU Kvinneklinikken St.Olavs Hospital Undervisning – 2010

2. Historie Antonio Vallisneri 1721 ”Young peasant woman, married, moderately lump and infertile, with ovaries larger than normal, like doves´ eggs, lumpy, shiny and whitish….” 1721 Achard & Thiers 1921 «Diabetes of bearded women» Stein & Leventhal 1935 A menorrea,infertility, hirsutism and bilateral polycystic ovaries Kahn & al. 1976 Hyperandrogenism, insulin resistance and acanthosis nigricans

3. Dagens tema • Definisjon / prevalens • Assosierte tilstand/sykdommer • Insulin resistens / hyperinsulinemi • Arv og miljø • Tenåringer • Graviditet • Nytt • Senere i livet • Konsultasjon • Behandling

4. DefinisjonDiagnostiske kriterier ”Rotterdam 2003 Minst 2 av 3 kriterier: • Polycystiske ovarier 10 perifere cyster 3-8 mm i diameter og/eller volum  10 ml • Hyperandrogenisme Klinisk (hirsutisme, androgen alopeci, akne) og/eller Biokjemisk (T, FTI, SHBG) • Oligo-amenorrhoea >35 dagers syklus eller <10 menstruasjoner/år

5. Polycystisk eggstokk = PCO Foto: Vidar von Düring

6. Utelukke Congenital adrenal hyperplasi (17-OH-progesteron) Mb Cushing Acromegali Androgen produserende tumor (T > 5 nmol/l) Androgen bruk/doping

7. Prevalens – ca 5 - 15% • 5-15% av amerikanske kvinner i fertil alder • 5-12% av norske kvinner i fertil alder • Namdal: 12% blandt kvinner som har født til termin • Prevalensen vil trolig øke i takt med fedmeepidemien • Ulikheter i forskjellige etniske grupper • Høyere med Rotterdam kriteriene (20%?) 45-50.000 PCOS kvinner i Norge • Vanligste endokrine forstyrrelse hos unge kvinner

8. PCOS fenotypene Kassisk PCOS Ovulatorisk PCOS Normal ovarie PCOS Normo-androgen PCOS

9. Hypertensjon Hyperlipidemi Kardiovaskulære sykdommer Fedme Type II diabetes Acanthosis nigricans Infertilitet Søvn apnea Graviditetskomplikasjoner Epilepsi Tidlig pubertet Spiseforstyrrelser Depression Assosierte tilstand

10. Insulinresistens: Normal insulinnivå gir svekket biologisk respons • 50-80% er overvektige • Vektøkning før PCOS-syptomdebut • Insulinresistensen vedvarer etter ophorectomi • De fleste PCOS kvinner er insulinresistente også de slanke og normalvektige • Ofte tilstede før symptomer på PCOS viser seg

11. PCOS og diabetes • 25-35% av PCOS har nedsatt glukostoleranse • 10% av PCOS har type 2 DM ved 40 års alder • OGTT/”glukosebelastning” nødvendig hos mange pasienter • 30% av DM1 møter kriteriene for PCOS • 50% av DM2 møter kriteriene for PCOS Ehrman et al., Diab. Care 1999 Legro et al., JCEM 1999 Androgen Excess Society

12. Insulin resistens - ↑ Androgener Insulin: • Stimulerer binyrenes androgensyntese • Stimulerer ovarienes androgensyntese Direkte Indirekte (økt LH sekresjon fra hypofysen) • Hemmer leverens SHBG syntese  Betydelig økte frie androgener

13. Steroidhormone synthesis 17-alfa-hydroksylase 17,20-lyase 3-beta-HSD 17-alfa-hydroksylase 17,20-lyase 17-beta-hydroksylase 21-hydroksylase 11-beta-hydroksylase aromatase

14. Insulin passes the blood-brain barrier • Insulin receptors in the pituitary / hypothalamus • Modulates the GnRH secreation (frequency and amplityde)  increased LH secretion

15. Testosteron og FTI Referanseområde for kvinner 0,34 - 1,40 nmol/L www.helse-midt.no/ftp/stolav/labhandboker/Medisinsk_biokjemi/freetesto.html

16. PCOS – hva er det?? Spesialmanifestasjon av metabolsk syndrom hos kvinner i fruktbar alder (Metabolsk syndrom = hypertoni, hyperkolesterolemi, insulinresistens, fedme) Hyperandrogen metabolsk syndrom

17. Arv • Tydelig opphopning i visse familier • Mannlig fenotype: tidlig skallethet • Det er ikke funnet • Gener • Genfrekvenser • Mutasjoner • Forandret genuttrykk • Sterk samvariasjon med type II DM

18. Intrauterin miljø – ”Fetal programming” • PCOS er assosiert med redusert fødselsvekt • Androgen tilførsel til drektige dyr • Redusert fødselsvekt • Prematur fødsel • Fedme • LH hypersekresjon • DM2 • Infertilitet • PCO • Hos mennesker: Maternell testosteron korrelerer negativt med barnets fødselsvekt (Carlsen SM) • Mors androgennivå i graviditet korrelerer positivt til fostrets • PCOS ”begynner” før menarche

19. Miljø • Lite fysisk aktivitet • Høy kalori inntak • Fedme: • ”Trigger” i gang PCOS • Flere får symptomer tidligere • Forverrer alle symptomer og uttrykk av PCOS • ↑ cytokiner → kronisk lavgradig inflammasjon → ↑IR

20. PCOS og tenåringer • SGA barn, premature og overvektige barn; høyere risiko for å bli overvektige tenåringer og voksne • Økende overvekt og fedme hos barn og tenåringer øker trolig PCOS forekomsten • Utredes og behandles som voksne • Psykologisk meget viktig med behandling av akne/hirsutism • Forbigående hyperandrogenemi må ikke forveksles med PCOS

21. PCOS og graviditet • Spontanabort  2-4 • Fedme • Hyperandrogenism • Hyperinsulinemi • LH hypersekretion • Endometrie dysfunktion • Svangerskaps diabetes  3 • Graviditets hypertoni  3-4 • Preeklampsi  3-4 • “Small for gestational age”  2 • Prematur fødsel < uke 37  1.5-2 • Barnintensiv avd .  2-2.5 • Perinatal mortalitet  3 Boomsma CM, et. al. Hum Reprod Update, 2006

22. Metformin i tidlig graviditetLaure Morin-Papunen (upublisert) • Randomisert, placebokontrollert multisenterstudie • Ca 300 pas • Metformin vs placebo fra startet før graviditet til 12. svang.uke • Få spontanaborter • Ingen forskjell i sp. aborter mellom placebo og metformin • Flere ”take home babies” i metformingruppen

23. PregMet studien Februar 2005 – August 2009 Vurdert N = 364 Ekskludert N = 90 Randomisert N = 274 Metformin N = 136 Placebo N = 138 Ekskludert = 1 Feildiagnostisert Tidlig spontanabort = 3 Analysert N = 135 Analysert N = 135

24. PregMet studien Metode Randomisering Kost og livsstil + Kost og livsstil + 500 mg x 2/daglig, 1. uken 1000 mg x 2/daglig inntil fødsel 1 tablett x 2 daglig,1. uken 2 tabletter x 2 daglig inntil fødsel

25. PregMet studien Resultater – primære endepunkter Clinical Journal og Endocrinology and Metabolism 2010 october

26. Sven M. Carlsen Trondheim Solhild Stridsklev Trondheim Kristin Skogøy Bodø Gulim Lahmami Bergen Odrun Kleggetveit Kristiansand medforfattere og medarbeidere i PregMet studien Anna Danielsson Lillehammer Takk til alle Sissel Hjelle Ålesund Anne H Berg Lillehammer Philip v. Brandis Stavanger Ingunn Almås Drammen Torunn Eikeland Haugesund Cecilie Bjerke Lillehammer Kari Flo Tromsø Agnethe Lund Bergen Kristin F. Berg Drammen Gabor Bunford Hønefoss

27. PCOS og amming PCOS-kvinner vs. matchede kontroller • Vanskeligere å komme i gang med amming • Fullammer kortere tid enn kontrollene • Har høyere BMI enn kontrollene • Har mindre økning i BH-cup størrelse Med stud Hege Isaksen, Jørgen Nordskar, Hermann Leithe

28. PCOS - senere i livet Økt forekomst av • Fedme • Nedsatt glukosetoleranse • DM-2 • Dyslipidemi • Kardiovaskulære sykdomsmarkører

29. PCOS - livskvalitet • Sammenlignet med kvinner med annen kronisktilstand (Mb. Crohn, astma) • Høyere forekomst av: • Depresjon • Angst • Mest koblet til overvekt • Helserelatert ”quality of life” lavere sammenlignet med kvinner uten PCOS

30. Hva søker pasienten for? • Sjeldne – uregelmessige menstruasjoner • ”Spotting blødning” – minimal blødning av og til • Amenorre • Primær (sjelden) • Sekundær • Oligo-amenorrhoea: • Menssyklus > 35 dager • < 10 blødninger /år

31. Hva søker pasienten for? • Overvekt – vektoppgang • Sentralisert fedme • ”Mannlig type” av fettfordeling • Vanskelig å redusere vekten BMI: kg/m2 BMI>25 overvekt BMI>30 fedme

32. Hva søker pasienten for? • Hirsutisme – økt ”mannlig-type” av hårvekst • Hake • Overlepper • Stripe mot navlen • Innsiden og baksiden av lårene • Rundt areola mammae Ferrimann-Gallaway score > 8 Fjerner ansiktshår minst 1x/uke

33. Hva søker pasienten for? • Barnløshet • primær • sekundær Tidligere graviditet? Graviditetsutfall?

34. Hvordan kjenne igjen PCOS? • Habitus – overvekt, sentralisert fedme, også hos normalvektige • Hirsutisme – skjegg, bart • Hår – mannlig håravfall, viker, tynt hår • Hud – akne, uren hud, acanthosis nigricans

35. Familie anamnese • Økt forekomst av • overvekt • hypertoni • hjerte/kar sykdommer • type 2 diabetes • infertilitet • tidlig mannlig skallethet

36. Anamnese • Tidlig menarche? • Menstruasjonsmønster? • Vektutvikling? • Livsstil? Forandring i livstil? • Sammenheng mellom vektøkning -symptomer • Kosmetiske tiltak?

37. Status • På kontoret • Vekt • Høyde • Blodtrykk • Inspeksjon av hud/hår • Blodprøver • Vaginal ultralyd av ovarier

38. Fastende blodprøver: C-peptid (ALAT) (Kreatinin) Kolesterol HDL Triglyserid OGTT: 2 timers glukosebelastning P-piller seponeres minst en måned før prøvene taes! Helst 1-3 mensdag Oligoamenore Prolaktin FSH Østradiol TSH Testosteron Androstendion DHEAS SHBG 17-OH-progesteron Blodprøver

39. Tiltak • Få diagnosen bekreftet • Informasjon • Avdramatisere • Sette ting i perspektiv • Hva kan hun selv gjøre? • Sette realistiske mål • Hva er det aktuelle behovet? • Hvilken prevensjon?

40. Tiltak • Det metabolske syndromet bør behandles og utredes ”lege artis” • BT • Hyperkolesterolemi • Insulinresistens/Diabetes • Evt hjerte-karsykdommer

41. Behandling Finnes ingen ”tryllepille” Livsstil Medikamentell Kosmetisk

42. Livstil • Redusert kaloriinntak – lav glykemisk kost? • Kutt ut brus • 3 faste måltider, 2 små mellommål • Regelmessig mosjon • 3 x 40 min rask gang, sykling, svømming • Gå trapper • Vektreduksjon • Kun 5% vektnedgang kan være avgjørende!! • Reduserer testosteron • Regulariserer menstruasjoner

43. Medikamentell behandling (1) • P-piller (Yasmin, Diane)  SHBG • Acne • Hirsutisme, tar gjerne 6-12 mån. før man ser effekt • Blødningsregularisering • Gestagener (Primolut-N) • Få bortfallsblødning, ”beskytte” endometriet • Ca 4 x år ved amenorrhoea

44. Medikamentell behandling (2) • Antiandogener (Flutamid) • Brukes i lavdoser i Europa (ca 1mg/kg kroppsvekt/dag) • Lite brukt i Norge • Mot alopeci – (Rogain 5%) • Håravfall på issen, viker

45. Medikamentell behandling (3) • Ovulasjonsstimulering • Verifisere anovulasjon • Spør etter gjennomgått PID, endomertiose, adherenser av annen grunn • Sædanalyse Clomifencitrat (Pergotime) • 50-100 mg x 1 fra dag 4-8 i syklus • Verifiser ovulasjon dag 21/22 med en s-progesteron

46. Medikamentell behandling (4) Metformin (Biguanid) Peroral antidiabetikum •  perifer glukoseopptak – postreseptor nivå? •  Hepatisk glukoneogenese •  Insulinsensibilitet i muskelvev • Sannsynligvis AMP aktivert proteinkinase er felles nevner

47. Metformin når og til hvem? • PCOS kvinner med graviditetsønske • Øker antall eggløsninger • Pergotime mer effetiv enn Metformin Legro 2007 NEJM • Acne, hirsutisme • Reduserer androgennivåer, trolig gjennom økt insulinsensitivitet • Kankombineres med p-piller • Insulinresistente PCOS kvinner • Både slanke og overvektige Metformin – ingen slankepille!!

48. Metformin • Livstilstiltak må IKKE erstattes av metformin • ALAT og kreatinin – før oppstart • Kvinner som kan bli gravide bør bruke folat • Realistiske forventninger • Bivirkninger, ufarlige, forbigående • Løs mage, kvalme, metallsmak • Alltid sammen med mat • Langsom opptrapping

49. Metformin • Dosering: • 500mg x 3 • 850mg x 2 • 1000mg x 2 • Tydelig dose-response effekt • Mindre effektivhos meget overvektige

50. Kosmetiske tiltak • Laser • Forskjellige ”fruktsyre” preparater • (Elektrolyse)