Polycystisk ovariesyndrom Fokus på undersøgelse og behandling af patienten uden graviditetsønske Dorte Glintborg Odense

1. Polycystisk ovariesyndromFokus på undersøgelse og behandling af patienten uden graviditetsønskeDorte GlintborgOdense Universitetshospital

2. Kort introduktion om PCOS • Definitioner • Behandlingsprincipper • P-piller og metformin • Projekt i Odense • Ensrettede retningslinjer for undersøgelse og behandling af PCOS • Nedsat arbejdsgruppe

3. Er den hyppigste endokrine sygdom hos præmenopausale kvinder Prævalens 5-10% PCO: polycystisk ovarie PCOS: polycystisk ovariesyndrom

4. Kriterier for PCOS • Uregelmæssig ægløsning/ menstruation • Øget hårvækst/ øget niveau af mandligt hormon • PCO (polycystiske æggestokke) • 2 af 3 kriterier skal være opfyldt og andre årsager til symptomerne skal være udelukket.

5. Diagnostiske problemer ved PCOS PCO: Tilstedeværelse af polycystiske ovarier Diagnostisk usikkerhed PCO kan ses som en normalvariant hos raske kvinder uden hormonforstyrrelser Androgen bestemmelse: stor usikkerhed ved kommercielle assays spec ved målinger på kvinder Eksklusionsdiagnose: Hvor meget skal vi ekskludere før patienten kan få diagnosen PCOS?

6. PCOSKlinisk præsentation • Hirsutisme (øget hårvækst af mandlig type, dvs terminalhår) • Fedme (æblefacon/ høj talje-hofte-ratio) • Uregelmæssige menstruationer/ amenorre • Diabetes • Infertilitet Gennemsnitsalder 20-30 år Ofte angives familiær tendens • 70-90% kvinder med hirsutisme har PCOS

7. Ferriman Gallwey Score

8. PCOS, insulin og diabetes

9. Insulin • Dannes i bugspytkirtlen • Stimuleres af fødeindtag • Hovedfunktion er at få glukose (sukker) ind i kroppens celler • De fleste organer er afhængige af insulin for at kunne optage næring • Ved utilstrækkelig insulinproduktion stiger blodsukkeret (diabetes)

10. Hvad er insulin resistens • Nedsat effekt af insulin • Nedsat insulin følsomhed er det samme som øget insulin resistens • Større insulinproduktion er nødvendig for at opnå samme sukker omsætning • Måles typisk som forhøjede niveauer af insulin i blodet

11. Insulinresistens og diabetes Insulin Resistance Insulin følsomhed Kompensatorisk insulinsekretion Højt Blodsukker Beta-celle svigt Normal plasma insulin Insulin resistens Normalt Blodsukker Normal Insulinresistens Diagnose af T2D Progression af T2D

12. Diagnostik af insulin resistens • Vanskellig diagnose. Kræver måling af glukoseomsætning ved en fast insulin indsprøjning (Clamp undersøgelse) Markører • Faste insulin forhøjet (>55 pmol/l) • Høje niveauer af insulin under OGTT • Forhøjede blodsukre gennem tidligere graviditeter • Overvægt (specielt æblefacon) • Fysisk inaktivitet • Type 2 diabetes i familien

13. Insulin resistens ved PCOS • Over 50% er insulin resistente (afhængigt af BMI) • Også normalvægtige patienter kan være insulin resistente • Insulin resistensen medfører på længere sigt en øget risiko for type 2 diabetes • Ved øget insulinfølsomhed observeres bedring af hormonelle gener ved PCOS.

14. fedme arvemateriale Lever SHBG Insulin Testosteron Simplificeret årsag til PCOS æggestok

15. Publicerede studier vedrørende PCOS og Type 2 diabetes • Hyppighed af diabetes 5-10% i internationale studier • Abnorm glukosebelastning kan ses hos 30-40% • Internationales studier viser at patienter med PCOS har 5-10 gange øget risiko for at udvikle type 2 diabetes sammenlignet med kvinder på samme alder • Problem: Amerikanske studier – patienterne svært overvægtige med BMI 30- 40. Kan risikoen overføres til danske patienter?

16. Opgørelse af 340 fynske patienter med hirsutisme • Hvor mange patienter med hirsutisme har diabetes/ insulinresistens? • Design: Sukkerbelastningstest på alle kaukasiske kvinder henvist for hirsutisme i perioden 1997-2002 • Total diabetes hyppighed: 6% (20/340) • 12 ud af 13 patienter med nydiagnosticeret diabetes havde BMI>25 • Til sammenligning var prævalensen af nydiagnosticeret diabetes 1% i en population af præmenopausale raske tvillinger

18. Det metaboliske syndrom ved PCOS Definition: • Livvidde > 88 cm • Forhøjet blodtryk (>130/85) • Forhøjet blodsukker • Forhøjet cholesteroltal • HDL-kolesterol <1,29 mmol/l • triglycerid >1,68 mmol/l Arbejdsgruppe DES 2008

19. Effekt af insulin resistens på lang sigt • Øget risiko for diabetes • Formentlig øget risiko for åreforkalkning og hjerte-kar sygdom • Det er derfor vigtigt at være opmærksom på sund livsstil

20. Behandling af PCOS Herunder specielt: Hvornår er der indikation for metformin?

21. Indikation for behandling ved PCOS • Uregelmæssige menstruationer • Øget hårvækst (hirsutisme) • Overvægt/ risiko for diabetes/ metaboliske risikofaktorer • Infertilitet – ikke emnet for i dag..

22. fedme arvemateriale Lever SHBG Insulin Testosteron æggestok Behandling af PCOS kan indbefatte hæmning af testosteron eller øget insulin følsomhed

23. Metoder • Behandling af forhøjet testosteron • P-piller • Spironolakton • Metformin/ livsstil • Behandling af forhøjet insulin • Metformin/ livsstil

24. Hvordan virker p-piller • Hæmmer æggestokkens produktion af hormoner og dermed også testosteron • Øger binding af testosteron så den frie mængde testosteron reduceres • Kun lille forskel på effekt af forskellige p-pille mærker • Brug derfor p-piller med lavt hormon indhold • Bivirkninger: • Forværring af insulin resistens • Risiko for vægtstigning • Bør ikke gives ved BMI > 35 • Nedsat libido pga supprimeret testosteron

25. Uregelmæssige menstruationer • Kan normaliseres ved brug af p-piller • Alternativer: • Livsstil • Metformin

26. Symptom behandlingHirsutisme • Behandling, som hæmmer testosteron • Hæmmer udvikling af nye hår • Kosmetisk behandling • Behandling af synlig hårvækst Kombination af begge behandlingsmodaliteter Tålmodighed er vigtigt da hår vokser meget langsomt

27. Kosmetisk behandling • Behandlingstyper • Barbering • Pincet/ voks • Epilering /elektrolyse • Lys/ Ellipse

28. Hår-cyklus • Kosmetisk behandling har kun effekt på de hår, der er fremme • Ca. 10 generationer hår eller mere som er i forskellige vækststadier • Dvs som minimum 10 behandlingsserier samt herefter vedligeholdelse

29. Ellipse behandling • Metode. Lysbehandling • Fordele • Kræver færre behandlinger • Mere langvarig effekt • Ulemper • Bedst effekt på mørke hår • Dyrt • Vedligeholdelse nødvendig • Veluddannet behandler • Apparatur

30. ”Permanent” hårfjerning Ugeavisen, Odense

31. Pris eksempler www.nygart.dk

32. Metformin • Virkemekanisme • Hæmmer glukose optag fra tarm • Øget glukoseoptag i celler • Nedsat insulin resistens • Ingen påvirkning af insulin sekretion • Bivirkningsrisiko • Gastrointestinale B-12 malabsorbtion • Folat mangel? • Lever/nyre påvirkning • Pris • DDD ca. 2 kr. • 100 stk, 70 kr.

33. På hvilke indikationer kan metformin benyttes hos kvinden uden graviditetsønske? • Normalisering af menstruationscyklus? • Behandling af klinisk og paraklinisk hyperandrogenæmi? • Bedring af elementer i det metaboliske syndrom? • Hyperinsulinæmi • Dyslipidæmi • Forebyggelse af diabetes? JA Ikke særlig effektivt Der er ingen studier udover ½ år. Muligvis

34. Metformin og forebyggelse af diabetes • Ingen større studier foreligger på populationer med PCOS • Enkelte ikke randomiserede studier på kvinder med PCOS muligvis forsinket progression til diabetes

35. Vægtens betydning for PCOS • Overvægt • Lav SHBG medfører øget frit testosteron • Højt insulin er vækstfaktor for hår • Ved overvægt bør medikamentel behandling derfor kombineres med vægttab for at opnå optimal effekt • Også normalvægtige patienter kan være insulinresistente og have gavnlig effekt af øget insulinfølsomhed

36. Livsstils ændringer • Fordele • Kan udføres af pt. selv • Ingen risiko for medicin bivirkninger • Kun mindre vægttab nødvendigt for gavnlig effekt • Valg af diættype synes mindre relevant • Ulemper • Manglende motivation • Fastholde livsstil

37. Hvilken diæt er bedst • Ingen langtidsstudier, enkelte korttidsstudier ved PCOS • Mulige små forskelle mellem høj protein og høj carbohydrat diæt • Overordnet budskab at vægttab er vigtigere end valget af diæt • Evt overveje diæt med lavt glykæmisk index

38. Metformin vs. LivsstilsændringerDiabetes prevention research group • 3234 nondiabetikere med forhøjet faste eller 2t glukose. • Randomisering: • Placebo • Metformin (850 mg *2) • Livsstils modifikation NEJM, 2002

39. Mindst risiko for progression til diabetes ved livsstils intervention NEJM, 2002

40. PCOS klinikken OUH Dorte Glintborg og Marianne Andersen afd M Pernille Ravn afd D

41. Baggrund • Sikre ensartet undersøgelse og behandling • Kvinden undersøges af gynækolog og mediciner i fællesskab • Fokus på projekter om behandling af kvinder med PCOS

42. Sammenligning af effekten af metformin og/eller p-piller på glukosetolerance, insulinresistens, væksthormon og stresshormoner ved PCOS Projektgruppe: Dorte Glintborg, Anne Pernille Hermann, Laima Sadauskiene, Henning Beck-Nielsen, Pernille Ravn, Jane Buch Sørensen Marianne Andersen

43. Uafklarede spørgsmål • Behandlingsvarighed – kun korttidsstudier • Ebber behandlingseffekten ud? • Effekt på undergrupper af patienter? • Skal alle patienter tilbydes metformin uanset vægt/symptomer? • Nedsætter metformin reaktiv hypoglykæmi? • Reduceres metformin effekt ved komb. med p-piller?

44. Effekter af øget insulinfølsomhed på andre organsystemer? • I et interventionsstudium med glitazon fandt vi effekt på • Væksthormon sekretion øgedes • Nedsat binyre/stress hormon aktivitet • Øget adiponectin sekretion • Inflammationsmarkører • Kan disse positive effekter også ses ved metformin behandling? • Hvad sker der når metformin kombineres med p-piller?

45. Besøg 0, Inklusion Besøg 1 (0 mdr.): OGTT, blodprøveanalyser, urinopsamling, pdGHRH test, DXA, vaginal UL. Livskvalitet Randomisering Metformin Metformin + Desorelle Desorelle Besøg 2 (6 mdr.): blodprøveanalyser Besøg 3 (12 mdr.): OGTT, blodprøveanalyser, urinopsamling, pdGHRH test, DXA-skanning, vaginal UL. Livskvalitet Besøg 4 (18 mdr.): blodprøveanalyser Besøg 5 (24 mdr.): OGTT, blodprøveanalyser, urinopsamling, pdGHRH test, DXA-skanning, vaginal UL. Livskvalitet • Egnede patienter • PCOS • Kaukasier under 35 år • BMI < 35 kg/m2 • Ingen kontraindikationer mod p-piller

46. Ensretning af anbefalinger for behandling og opfølgning af kvinder med PCOS Dansk Endokrinologisk selskab Dorte Glintborg, Odense Jørgen Rungby, Århus Peter Eskildsen, Køge Anne Pernille Hermann, Kolding Chalotte Stecher, Århus Marianne Andersen, Odense

47. Baggrund • Ingen enighed om hvordan kvinder med PCOS undersøges og følges op efter diagnose • Meget forskellige indgangsvinkler ved almen praksis, sygehus, gynækolog • Retningslinjer for • undersøgelse første gang kvinden ses • Behandlingsregimer • Opfølgning på længere sigt

48. Forslag til øget fokus på det metaboliske syndrom • Objektiv undersøgelse • Højde, vægt • Talje/hofte • Blodtryk • Paraklinik • Faste lipidstatus • Faste P-glukose • OGTT efter WHO rekommandationer Arbejdsgruppe DES 2008

49. Forslag til opfølgning af patienter i DK • Vægt, BMI • Taljemål, hoftemål • Blodtryk • Lipidstatus • Faste P-glukose • Undersøgelserne foretages hver 2.-3. år, evt. hyppigere hos patienter med det metaboliske syndrom • Den praktiserende læge som tovholder! Arbejdsgruppe DES 2008

50. Forventning om at artikel bliver trykt i Ugeskrift for læger