DISPLASIA BRONCOPULMONAR Apresentação: Selma Moreira de Brito Sousa (R2 Pediatria)

1. DISPLASIA BRONCOPULMONAR Apresentação: Selma Moreira de Brito Sousa (R2 Pediatria) Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF Orientação: Dr. Carlos A. M. Zaconeta Brasília, 16 de Novembro de 2012 www.paulomargotto.com.br

2. A Displasia Broncopulmonar (DBP) é um problema persistente na moderna medicina neonatal. • Está associada a aumento do risco de paralisia cerebral e atraso neurocomportamental. • 1967- Nortway definiu: DBP é uma injúria pulmonar em prematuros submetidos ao oxigênio e a Ventilação Mecânica(VM). INTRODUÇÃO • *Achados patológicos: • Lesão da via aérea • Severa fibrose do parênquima • Inflamação

3. Esteróide pré-natal • Surfactante Pulmonar • VM mais gentil • Em RN prematuros extremos (<1000g) a incidência de DBP é em torno de 30%. • **Necessidade de oxigênio às 36 sem de gestação pós-concepcional (muitos necessitam por meses ou anos). DBP infrequente em RN > 1200g e /ou > 30 semanas de gestação. INTRODUÇÃO

4. -Diminuição da septação alveolar. -Diminuição do desenvolvimento vascular. -Espessamento da musculatura das vias aéreas. -Desarranjo da arquitetura fibroelástica. -Ausência de metaplasia escamosa das vias aéreas. -Ausência de fibrose peribrônquica. -Ausência de fibrose septal alveolar severa. -Ausência de mudanças vasculares hipertensivas. NOVA DBP

5. -Achados mais consistentes: • Hipoplasia alveolar • Fibrose sacular variável • Mínima lesão das vias aéreas **NOVA DBP: Interferência no desenvolvimento anatômico normal do pulmão que pode evitar o crescimento e desenvolvimento pulmonar subsequente.

6. Pneumopatia Crônica da Prematuridade • Makhoul : DBP • ** Injúria pulmonar mais distal. • ** Lesão brônquica é mínima. • - O pulmão fetal não começa alveolarizar até por volta de 32 semanas de idade gestacional (IG) e a alveolarização continua até por volta de 18 meses (300 milhões de alvéolos). INTRODUÇÃO

7. Necessidade de oxigênio suplementar aos 28 dias de vida e sua severidade é graduada de acordo com o suporte respiratório requerido a termo (36 semanas de idade pós-concepcional para RN <32 semanas ou 56 dias de vida para os nascidos > 32 semanas). • *Leve: FiO₂ - 0,21 (ar ambiente) • *Moderada: FiO₂ - 0,21 entre 0,22 e 0,29 • *Grave: FiO₂ maior ou igual a 0,30 ou em pressão positiva contínua ou em VM. CRITÉRIOS PARA DEFINIÇÃO DA DBP

8. Desconforto respiratório agudo Período assintomático • Necessidade de O₂ suplementar até no mínimo 28 dias. • Ocorre sem Doença da Membrana Hialina (DMH) prévia ou após a melhora da DMH. • Recém-nascido pré-termo (RNPT) sem DMH podem apresentar DBP Infecção Neonatal DBP ATÍPICA

9. 1- CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS: -Promovem o amadurecimento pulmonar. -Boher e col. : Aumento de citocinas pró-inflamatórias com 2 horas de VM. -A infecção pré-natal ou a inflamação reduz o risco de DBP, mas somente se o RN não for intubado por vários dias ou não apresentar sepse. PATOGÊNESE

10. 2- VM/SURFACTANTE/CPAP NASAL PRECOCE: • VM durante o primeiro dia de vida: Preditor dominante para o desenvolvimento de DBP (13,4x). • RN com maior risco de DBP: expostos a corioamnionite + VM acima de 7 dias (van Marter e col). • VM = inflamação inevitável ( ativação de granulócitos e macrófagos, levando produção de mediadores pró-inflamatórios pelas células e tecidos pulmonares).

11. -O CPAP nasal precoce permite o pulmão fazer a transição da vida intra-uterina para a extra-uterina sem iniciar a resposta pró-inflamatória. -O uso de VM com altos volumes correntes sem PEEP ou PEEP muito altas resulta em volubarotrauma e com consequente iniciação da resposta inflamatória. -Aceitar PaCO₂ entre 50-55mmHg (hipercapnia permissiva) é uma forma de ventilar RN menos agressivamente, além do papel protetor da hipercapnia sobre o dano pulmonar. 2- VM/SURFACTANTE/CPAP NASAL PRECOCE:

12. -A estabilidade alveolar inadequada, atelectasias e volutrauma são grandes causas de injúria pulmonar. • -A maior causa de injúria induzida pela VM é a distensão regional de alvéolos ou de vias aéreas. • O aumento excessivo de volume e não de pressão é que promove a injúria: causam danos ao endotélio dos capilares pulmonares, ao epitélio alveolar e de vias aéreas, causando extravasamento de fluidos, proteínas e sangue para as vias aéreas, alvéolos e interstício. Haverá interferência na dinâmica pulmonar, inibição do surfactante e promoção da inflamação pulmonar. 2- VM/SURFACTANTE/CPAP NASAL PRECOCE:

13. -O uso do CPAP resulta em menores indicadores de lesão pulmonar aguda nas primeiras 2 hs de vida. -O CPAP nasal pode diminuir a ocorrência de DBP pela diminuição da ventilação mecânica que é o principal fator para o desenvolvimento da doença. -O CPAP protege a via aérea da injúria mecânica e da colonização bacteriana relacionada com o tubo endotraqueal. -O surfactante pulmonar é uma ferramenta de recrutamento alveolar, e quando usado precocemente pode reduzir a injúria pulmonar induzida pela ventilação. 2- VM/SURFACTANTE/CPAP NASAL PRECOCE:

14. -Thomson estudou o uso do CPAP nasal precoce combinado com administração profilática de surfactante em RN de 27 a 29 semanas de IG. Foi observado menor necessidade de VM no grupo que recebeu surfactante profilático e CPAP nasal precoce e que o aumento da IG e o uso profilático do surfactante pulmonar estiveram associados com menor duração da VM. -O objetivo da VM não é uma gasometria arterial normal. -O uso da ventilação sincronizada diminui o barotrauma, a depressão cardiovascular, a diminuição da flutuação da pressão arterial e facilita a retirada do RN do respirador. 2- VM/SURFACTANTE/CPAP NASAL PRECOCE:

15. É necessário a VM? Sim • *Menor tempo possível e o mais gentil possível • *Tempo inspiratório<0,4seg • *Pressão inspiratória máxima baixa • *PEEP mais alta (5) • *Volumes correntes baixos (4-5) • *Aceitar PaO₂ entre 50-70mmHg • * Aceitar PaCO₂ entre 50-55mmHg (pH 7,2) 2- VM/SURFACTANTE/CPAP NASAL PRECOCE:

16. -Aumenta 3x mais o risco de DBP e altera a resposta à administração de surfactante pós-natal. -Fatores inflamatórios como a proteína inflamatória dos macrófagos e interleucina-8 persistem no espaço aéreo, enquanto citocinas contrarreguladoras como a IL-10 podem diminuir, resultando em processo inflamatório desregulado e persistente. 3- INFECÇÃO INTRA-ÚTERO/NOSOCOMIAL:

17. -Aumenta 3 a 4 vezes mais o risco de DBP, devido ao aumento do fluxo sanguíneo pulmonar, havendo necessidade de maiores parâmetros no ventilador. -RN sépticos com canal arterial pérvio apresentam risco de 30 vezes maior de apresentar DBP. 4-PERSISTÊNCIA DO CANAL ARTERIAL:

18. -As alterações funcionais na resistência vascular pulmonar, na pressão oncótica plasmática e na permeabilidade capilar favorecem o acúmulo de líquido extravascular. -Há uma associação entre ingesta hídrica mais liberal e DBP: maior ingesta hídrica causa abertura do canal arterial, com consequente edema pulmonar, ocasionando maior necessidade de suporte ventilatório. 5- EDEMA PULMONAR:

19. -Banks e cl relataram maior risco de DBP severa e precoce no RN, cujas mães, receberam mais do que 3 cursos de esteróide pré-natal, além de maior risco de morte. -A supressão adrenal por múltiplos cursos de esteróides, acarretaria em menores níveis séricos de cortisol nos primeiros dias de vida, que associa-se com aumento de interleucinas (1 beta e 8) e persistência do canal arterial, ambos os fatores altamente relacionados à DBP. 6- CURSOS MÚLTIPLOS DE ESTERÓIDE PRÉ-NATAL (>=3 CURSOS):

20. 1- Esteróide Pré-Natal: máximo 2 cursos (12mg de Betametasona 24/24 hs, 2 doses). *Previne a ocorrência da DMH, assim como a resposta melhor ao surfactante, diminuindo a necessidade de ventilação mecânica e também aumenta as enzimas antioxidantes do pulmão. TRATAMENTO/PREVENÇÃO

21. 2- Cafeína: • Reduz a DBP na idade pós-concepção de 36 semanas, assim como a patência do canal arterial pode ser reduzida também. • Iniciar no primeiro dia, mesmo no CPAP. • 3- Terapia de reposição precoce de surfactante pulmonar. • 4- CPAP nasal precoce.

22. 5-Vitamina A (5000UI, IM,3x/sem, 4 sem): -Prescrever para RN < ou igual 1000g. -Estudos mostram redução da mortalidade e redução da dependência de oxigênio com 1 mês de vida. -Menor tendência a retinopatia da prematuridade.

23. 6- Redução do fluido pulmonar: • Iniciar para RN <1000g com taxa hídrica de 70ml/Kg/dia e mantê-los em isolete umidificada, principalmente nos primeiros 7 dias (necessitam de menor aporte hídrico e apresentam menos hipernatremia e azotemia). • RN com DBP toleram muito mal uma ingesta normal ou exagerada de líquidos, devido ao aumento do edema pulmonar e piora do quadro respiratório.

24. 7- Nutrição Adequada: -Para RN <1000g iniciar aminoácido nas primeiras 12-24 horas de vida com 1 a 1,5g/Kg/dia, endovenoso. -A taxa de infusão de glicose deve ser 4-6mg/Kg/min (aceitar glicemias maiores). -Iniciar dieta enteral tão logo as condições cardiorrespiratórias permitam. -Leite humano suplementado(maior aporte protéico-calórico)- Máx:3,5-4 g/Kg/dia de proteína.

25. 8- Tratar o Canal Arterial Pérvio. 9- Diagnosticar e tratar precocemente a infecção. 10- Ventilação Mecânica “gentil” pelo menor tempo possível. 11- Diuréticos: reservados para casos de edema pulmonar. *Furosemida – 1mg/Kg/dia: diminui o edema pulmonar, diminuindo a resistência vascular pulmonar. *Complicações: hipocalemia,hiponatremia,alcalose metabólica, hipercalciúria,nefrocalcinose e reabertura do canal arterial.

26. 12- Óxido Nítrico: -Não é recomendado o seu uso nos RN pré-termos com peso extremamente baixo, pois alguns estudos mostrou aumento da mortalidade e de lesão cerebral. - Não houve melhora da sobrevivência e da DBP.

27. 13- Corticoterapia Pós-Natal: -No RNPT com doença pulmonar progressiva, temos que que perguntar: *Em que momento o esteróide deveria ser uma opção viável de tratamento? *Qual corticosteróide deveria ser usado? *Qual seria a dose a ser administrada? *Qual a duração da terapia?

28. 13- Corticoterapia Pós-Natal: -Estudos tem mostrado que o uso precoce de esteróide pós-natal para prevenção da DBP tem evidenciado aumento nas taxas de prognósticos adversos. -Há evidências da presença de hemorragia gastrintestinal e perfuração intestinal, maior incidência de sepse nosocomial, meningite e hiperglicemia. -Maior incidência de exame neurológico anormal e paralisia cerebral. -Maiores taxas de leucomalácia periventricular e hemorragia peri/intraventricular.

29. 13- Corticoterapia Pós-Natal: -Diminui o nível de osteocalcitonina plasmática e diminui a densidade mineral óssea. -A Academia Americana de Pediatria e a Sociedade Canadense de Pediatria não recomendam o uso rotineiro de dexametasona sistêmica para profilaxia e tratamento da DBP. -Os esteróides devem ser usados nos casos selecionados: RN na VM após 3-4 semanas, necessitando de altas FiO₂ e altas pressões.

30. 13- Corticoterapia Pós-Natal: -Ao usar esteróide:optar pela menor dose, menor tempo e pelo esteróide menos tóxico, com o objetivo de facilitar o desmame do ventilador. -A literatura acena para o uso da Hidrocortisona:menor dose, menor efeito antiinflamatório, não comprometimento do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, ligação aos receptores mineralocorticóides no cérebro. No entanto, a evidência é insuficiente para recomendar outro glicocorticóide.

31. 13-Corticoterapia Pós-Natal: O uso de corticóide pós-natal ainda é confuso, está claro que não podemos usar sem critérios bem definidos, mas há um subgrupo de pacientes de alto risco que pode se beneficiar. -RN com mais de 10 dias de vida, dependentes da VM (FiO2>30%/MAP>9cmH2O e que apresentam lesão pulmonar progressiva, e com objetivo de extubar: Dexametasona (dose total: 0,89mg/kg/min) 0,15mg/kg/dia-3 dias 0,10mg/kg/dia -3 dias -0,05mg/kg/dia-2 dias -0,02mg/kg/dia-2 dias (como estimar risco de DBP: https://neonatal.rti.org. Ir em TOOLS-BPD Outcome Estimator – Vai abri uma calculadora)

32. Dr. Paulo R. Margotto (estudando juntos) CONSULTEM TAMBÉM!

33. Doyle cl, em 2006, usando doses menores de dexametasona (dose total de 0,89mg/kg/ em 10 dias), em pré-termos extremos (<28 semanas), depois de 7 dias de ventilação mecânica, em comparação com o grupo controle (placebo), 60% foram retirados do respirador aos 10 dias versus 12% nos controle. Não houve diferenças nas taxas de mortalidade, paralisia cerebral ou da combinação morte ou paralisia cerebral entre os grupos. No entanto, sem diferenças entre os grupos quanto à incidência de DBP. Em uma meta-regressão, Doyle e cl, em 2007, evidenciaram que o risco de morte ou paralisia cerebral diminuiu no grupo de pré-termos extremos que apresentam risco >65% de apresentar DBP. Como afirma Bancalari, o problema, como tudo em medicina, foi que aprendemos a ir de um extremo a outro. Como foi eficiente, começamos a usar quase em todos e até de forma profilática (o estudo de Doyle e cl, usando dexametasona na primeira semana de vida, mostrou que os benefícios não foram superiores aos efeitos adversos). Isto obviamente não é forma mais adequada de se fazer um tratamento, que até certo ponto, era profilático. Se usarmos o esteróide em crianças nas quais o risco de desenvolver DBP é mais baixo, vamos aumentar o risco de paralisia cerebral e óbito, pois estamos administrando um medicamento que tem efeito secundário a um grupo de pacientes que não necessitaria de tal medicação. Agora, se administrarmos o esteróide a crianças com risco >50% de apresentar DBP, a incidência de óbito e paralisia cerebral é menor nos que receberam esteróide em relação aos que receberam placebo, demonstrando mais uma vez, de forma elegante que toda vez que usamos uma estratégia profilática, existe um efeito secundário, por isso temos que tomar cuidado na seleção dos pacientes que vamos tratar. Para os RN com grande risco de DBP, a incidência de déficit neurológico foi menor no grupo que recebeu dexametasona em relação ao que recebeu placebo. Então, o uso de corticóide pós-natal ainda é confuso, está claro que não podemos usar sem critérios bem definidos, mas há um subgrupo de pacientes de alto risco que pode se beneficiar. Uso do esteróide (2012)

34. Ao usar o esteróide, devemos sempre optar pela menor dose, menor tempo e pelo esteróide menos tóxico com o objetivo de facilitar o desmame do respirador. Quanto à recomendação do Comitê de Pediatria da Academia Americana: alta dose de dexametasona (0,5mg/kg/dia) não confere benefício terapêutico adicional e não é recomendada. A evidência é insuficiente para recomendar outro glicocorticóide. O clínico deve usar o julgamento clínico para pesar os possíveis efeitos adversos do tratamento com glicocorticóides e aqueles da displasia broncopulmonar. Há vários ensaios (controlados, randomizados, com grupo controle) sendo conduzidos comparando os efeitos da hidrocortisona com os da dexametasona com um follow-up maior. À luz das evidências atuais, os clínicos devem decidir por um curto curso de corticosteróide (dexametasona) naqueles RN com grande risco de desenvolver displasia broncopulmonar ( >50%). Os esforços deveriam ser direcionados em busca de novas estratégias de proteção pulmonar, como o uso de mais esteróide pré-natal, surfactante precoce, CPAP nasal precoce, limitar o volume corrente na ventilação mecânica, aceitar maiores PaCO2 (ventilando com PaCO2 > 52mmHg versus <48mmHg houve diminuição significativa do suporte ventilatório na 36a semana de idade pós-concepção),limitar a oferta de O2 (aceitar Saturação de O2 entre 85 e 93%),administração cuidadosa de líquidos, tempo menor possível de ventilação mecânica. O uso de melhores práticas reduziu o uso de dexametasona de 27% para 13% (p<0,0001) com redução da paralisia cerebral de 10,4% para 6,6% (OR: 0,63;IC A 95%: 0,3-1,2), mortalidade neonatal (p=0,03) e sepse neonatal tardia (p=0,0002) no estudo recente de Seth R. No entanto, não houve diminuição da incidência de DBP e da dependência de O2 para casa. Segundo Payne NR e cl maior evidência para uma efetiva prevenção da DBP parece ser evitar a ventilação mecânicae quando necessária, usar o menor volume corrente, com a menor concentração de oxigênio e menor duração.

35. Uso do Esteróide Recém-nascidos com mais de 10 dias em ventilação mecânica com FiO2>30% e MAP >10cmH2O: dexametasona nas seguintes doses (Doyle e cl):Dose total:0,89mg/kg -0,15mg/kg/dia-3 dias -0,10mg/kg/dia -3 dias -0,05mg/kg/dia-2 dias -0,02mg/kg/dia-2 dias (como estimar risco de DBP: https://neonatal.rti.org. Ir em TOOLS-BPD Outcome Estimator – Vai abri uma calculadora)

36. Mensagem O melhor seria não usar o diurético e nem o oxigênio, mas todos sabem que isto seria impossível. Portanto, a mensagem é: se o RN está fazendo uso de oxigênio em casa ou no Hospital, vamos fazer uma prova com diurético. Avalie se o bebe melhorou: se não melhorou, ou seja, se você não conseguiu reduzir a oferta de oxigênio e continua usando o diurético, então agora você está usando DOIS VENENOS! Se você está usando o diurético, veja se pode reduzir o oxigênio e mantem só o diurético, que é um veneno menos pior que o oxigênio.Não havendo resposta, retire o diurético. Dos dois venenos, o OXIGÊNIO É O PIOR e vai tentar retirar logo que possível e assim, você usa somente um veneno. Se a saturação estiver entre 97-98% em repouso, comece a reduzir o oxigênio e se conseguir baixar e a saturação continua 97-98-99%, você estava usando de forma desnecessária este veneno neste bebês. Se eu tiver de escolher o veneno eu escolheria o diurético, mas na realidade vou usar o diurético e ver a resposta. Não havendo resposta, interrompo o uso do diurético. Termino citando o que o Dr. Williamn Osler citou em uma palestra para residentes que iam fazer Neonatologia para salvar bebês, na Universidade YALE: A metade de tudo que acabamos de ensinar a vocês está errada, mas o pior é que não sabemos qual das duas metades está correta.

37. OBRIGADA ! Drs. Paulo R. Margotto e Selma Moreira de Brito Souza