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PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE EN PEDIATRIA

Dr. Luis Aversa Jefe Unidad de Hematología Hospital de Niños “Ricardo Gutiérrez” Buenos Aires - Argentina. PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE EN PEDIATRIA. IV CONGRESO PARAGUAYO DE HEMATOLOGIA Y MEDICINA TRANSFUSIONAL Asunción, 7 - 9 julio 2011. PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE PEDIATRIA.

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PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE EN PEDIATRIA

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  1. Dr. Luis Aversa Jefe Unidad de Hematología Hospital de Niños “Ricardo Gutiérrez” Buenos Aires - Argentina PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE EN PEDIATRIA IV CONGRESO PARAGUAYO DE HEMATOLOGIA Y MEDICINA TRANSFUSIONAL Asunción, 7 - 9 julio 2011

  2. PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE PEDIATRIA Enfermedad hemorragípara adquirida frecuente Enfermedad inmune caracterizada incremento destrucción periférica plaquetaria Plaquetopenia Diátesis hemorrágica

  3. PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE PEDIATRIA • Enfermedad benigna • Curso agudo - autolimitado • Resolución espontánea 80-90% - 6 meses • Antecedentes previos 50-80% (1-4 sem). Virosis • Niño sano. Edad: 1-10 a (5 a) • Sexo: fem = masc • Síndrome purpúrico: seco 70% - húmedo 30% • < 1 año:vacunación • No visceromegalias - adenopatías - alt. óseas • Resto hemograma normal Prevalencia: 6-8 casos /105/año Mortalidad < 1% - hemorragia SNC

  4. PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE PEDIATRIA PTI AGUDA • Anticuerpo Anti-plaquetario secundario antígeno viral Anticuerpos reacción cruzada contra antígenos específicos plaquetarios Unión antígeno viral - anticuerpo específico  complejo inmune - receptor Fc plaquetario

  5. PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE PEDIATRIA PTI CRONICA • Origen autoanticuerpo enfermedad autoinmune - autoanticuerpos • GP membrana plaquetaria Interacción vWf, (GP) Ib-IX-V Interacción Fibrinógeno GP IIb/IIIa interviene agregación - adhesión plaquetaria Alteración función plaquetaria

  6. PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE PEDIATRIA 1.- Anticuerpos antiplaquetarios - destrucción plaquetaria:anticuerpos antiplaquetarios contra GPIIb/IIIa y GPIb/IX/V (70%) 2.- Rol células T:ausencia autoanticuerpos 30-40% pacientes. Presencia mecanismo adicional responsable destrucción plaquetaria: citotoxicidad directa células T 3.- Supresión producción plaquetaria:daño megacariocitos - disfunción Infecciones agudas gatillo inicial Perpetúa alteración inmunológica establecida MECANISMOS PRODUCCION

  7. PTI AGUDA Anticuerpos opsonizan plaquetas - clearence SRE (bazo) Anticuerpos GPIIb/IIIa - GPIb/IX/V 50-70% Clearence aumentado: sobrevida 50-230´ vs 7-10 d No autoanticuerpo 30-40% - mecanismo adicional Citotoxicidad directa cel. T megacariocitos - plaquetas

  8. Megacariocitopoyesis Trombopoyesis ALTERACION SUPRESION PRODUCCION PLAQUETARIA Daño megacariocitos - disfunción 1) Citotoxicidad anticuerpos 2) Disregulación inmune - citoquinas Evidencia producción plaquetaria disminuida TPO normal

  9. PTI CRONICA Activación LT - LB productores anticuerpos mecanismo mediado citoquinas Estímulo autoinmune - Interacción APC - linfocitos T Liberación citoquinas (IL-2 - IFNγ - IL-10) 60% PTI crónica vs 9% PTI aguda Activación inmune ↑IL-2 IL10 Activación LB LTh1 - LTh2 etiología PTI crónica

  10. PTI CRONICA Producción autoanticuerpos PTI crónica Expert Reviews in Molecular Medicine 2004.

  11. PTI CRONICA Citotoxicidad mediada células PTI crónica Expert Reviews in Molecular Medicine 2004.

  12. NUEVOS AVANCES TROMBOCITOPENIA INMUNE PEDIATRIA Nuevas estrategias terapéuticas GUIAS - CONSENSOS REGISTROS Consenso Vicenza Fundación ICIS 1997 2007 2008-2010

  13. GRUPO COOPERATIVO ESTUDIO INTERNACIONAL PTI 1997: International Cooperative ITP Study Group = ICIS Más 60 países - Más 4300 pacientes registrados

  14. Evaluación síntomas sangrado diagnóstico - durante seguimiento 2 años. Cerrado año 2004 Registro pacientes esplenectomizados - PTI crónica Abiertos Historia natural PTI Cerrado año 2000 GRUPO COOPERATIVO ESTUDIO INTERNACIONAL PTI *PARC = Pediatric and Adult Registry on Chronic ITP

  15. NUEVOS AVANCES TROMBOCITOPENIA INMUNE PEDIATRIA Nuevas estrategias terapéuticas GUIAS - CONSENSOS Consenso Vicenza Fundación ICIS 1997 2007 2008-2010

  16. PROBLEMATICA TROMBOCITOPENIA INMUNE INFANTIL Diagnóstico - manejo dependiente experiencia clínica - observaciones - evidencia trabajos clínicos Problema: falta consenso - estandarización terminología - definiciones - criterios respuesta

  17. Primarias CRONICA 6 meses Secundarias PTI Inmune AGUDA Idiopática 12 meses Recidivante Cortico-dependiente

  18. GUIAS Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996; 88: 3-40. Update on the management of immune thrombocytopenic purpura in children. Curr Opin Hematol 2007; 14: 526-534. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115: 168-86. Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy. Br J Haematol 2003; 120: 574- 596. Consensus guideline for diagnosis and treatment of childhood idiopathic thrombocytopenic purpura. Int J Hematol 2006; 83:29-38. Púrpura trombocitopénica inmunitaria. Guía de diagnóstico y tratamiento. Arch Argent Pediatr 2010; 108: 173-178.

  19. CONSENSO VICENZA CAMBIOS • Enfatiza mecanismo producción PTI INMUNE PTI IDIOPATICA • Formas clínicas: primaria - secundaria PTI SECUNDARIA asociada PTI PRIMARIA Blood 2009; 113: 2386-2393.

  20. CONSENSO VICENZA • Púrpura término inapropiado • Mayor proporción pacientes escasos - ausentes síntomas sangrado PTI PTI PRIMARIA • Umbral recuento plaquetas diagnóstico 100.000mm3 100.000mm3 150.000 mm3 Blood 2009; 113: 2386-2393.

  21. CONSENSO VICENZA • Respuesta tratamiento Recuento > 100.000mm3 Respuesta buena >30.000 <100.000mm3 Respuesta parcial Blood 2009; 113: 2386-2393.

  22. DEFINICIONESPTI PRIMARIA REQUISITOS LES SIDA Linfoma Mononucleosis Hepatitis PTI Secundaria PTI Primaria Asociada patología - PTI secundaria

  23. PTI Aguda PTI Crónica PTI Recidivante Cortico-dependiente Reciente diagnóstico Persistente Crónica Recidivante CONSENSO VICENZA Blood 2009; 113: 2386-2393.

  24. PTI FORMAS CLINICAS

  25. CONSENSO VICENZA FORMAS CLINICAS TROMBOCITOPENIA INMUNE

  26. VS PTI AGUDA PEDIATRIA CONTROVERSIAS TRATAMIENTO NO TRATAMIENTO

  27. DISCUSION ALGUNOS CENTROS ENFATIZAN NATURALEZA BENIGNA - AUTOLIMITADA Altos costos medicación vs baja frecuencia complicaciones Baja frecuencia hemorragia SNC (0.4-0.9%) Tiempo Plaquetopenia severa (<20.000 mm3) Recuperación espontánea Tratamiento selectivo - Sangrados húmedos 30%

  28. DISCUSION ALGUNOS CENTROS ENFATIZAN Riesgo potencial hemorragia SNC Mayor riesgo 1ºmes diagnóstico RPL <20.000mm3 Aspirina Traumatismos Objetivo primario Mantener RPL 1º mes >20.000mm3 Menor riesgo Frecuencia 0.4-0.9% Alta mortalidad Enfermedad “Benigna” Tratamiento RPL <20.000 mm3 80%

  29. TRATAMIENTO - NO TRATAMIENTO Enf. Benigna Enf. benigna Hemorragia SNC Autolimitada Durante 1º mes Resolución espontánea Alta mortalidad - Secuelas Altos costos - Bajo % complicaciones Altos costos - Secuelas No Tratamiento Tratamiento Tratamiento 1er mes diagnóstico

  30. HEMORRAGIA SNC

  31. PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE ESTUDIOS RANDOMIZADOS RTO. PLAQ. >20x109 /L RTO. PLAQ. >50 x109 /L • Respuesta RPL 72 hs comienzo tratamiento • 199 pacientes - RPL  20x109/L. Estudios: 2 (Canadá) • IgG EV 1g/kg x2 • IgG EV 0.8g/kg x1 • Prednisona oral 4mg/Kg/d • Anti-D EV 75 µg x2 • No tratamiento

  32. TRATAMIENTO CORTICOIDES ALTAS DOSIS VIA ORAL - 4mg/kg/d x 4d

  33. PTI AGUDA PEDIATRIA INDICACIONES TRATAMIENTO Mayor proporción pacientes - sangrados menores (epistaxis - petequias - hematomas) Eventos hemorrágicos severos (HIC - Hematuria - GI) justifican objetivos tratamiento Niños PTI aguda RPL < 20x 109 /L (alto riesgo HIC) recibirán mínima terapia Rápido incremento RPL niveles hemostáticos: >20 x 109/L - >50 x 109/L

  34. PTI AGUDATRATAMIENTO PRIMERA LINEA

  35. PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE PEDIATRIA 10-20% persiste RPL <100.000mm3 más 12 m  PTI crónica 10-20% PTI crónica - respuesta parcial - ausente combinaciones terapéuticas  PTI crónica refractaria

  36. PTI CRONICA TRATAMIENTO

  37. PTI CRONICA Descartar otras causas Estudios sugeridos Búsqueda H. pylori Serologías - RT-PCR (virus) Colagenopatías - LES Sindorme Antifosfolipídico Inmunodeficiencia común variable SMD - SFMA

  38. Antígenos H. pylori (CagA) estimulan producción anticuerpos reactividad cruzada GP plaquetarias Presencia anticuerpos antiplaquetarios - depuración SRE 22% H. pylori positivo - no clínica GI Presencia - mutación anticuerpos segunda - tercera generación - reactividad epitopes bacterias - plaquetas Activación plaquetas - aumento clearence - presentación antígenos - producción anticuerpos

  39. PTI CRONICA REFRACTARIA

  40. RITUXIMABMECANISMO ACCION Unión Linfocitos B - Lisis 3 mecanismos Citotoxicidad - destrucción LB por complemento - activación cadena Complemento - lisis LB C3 - C3b Lisis directa LB - células NK Fagocitosis complejo LB + Rituximab SRE

  41. AGENTES ESTIMULANTES TROMBOPOYESISCARACTERISTICAS

  42. CARACTERISTICAS AGENTES ESTIMULANTES TROMBOPOYESIS Promueven proliferación - diferenciación megacariocitopoyética - producción plaquetaria - inducción fosforilación JAK2 - STAT5 Ambos agentes: buena tolerancia Dos pacientes Romiplostin - aumento reticulina MO reversible - suspensión tratamiento

  43. PTI PEDIATRIA EXPERIENCIA 27 AÑOS HNRG

  44. PTI - PACIENTES Resolución espontánea 3m Persistencia plaquetopenia (<100.000/mm3) 3-12m Persistencia plaquetopenia (<100.000/mm3) >12m Recuento plaquetario (<100.000/mm3) posterior alcanzar remisión Hospital de Niños “R. Gutiérrez”: 1980-2007

  45. PTI - PACIENTES Resolución espontánea 3m Persistencia plaquetopenia (<100.000/mm3) 3-12m Persistencia plaquetopenia (<100.000/mm3) más12m Recuento plaquetario (<100.000/mm3) posterior alcanzar remisión Hospital de Niños “R. Gutiérrez”: 1980-2007

  46. RECIENTE DIAGNOSTICO PERSISTENTE PTI RECIENTE DIAGNOSTICO • No predominio sexo • Anemia secundaria • < RPL diagnóstico • x seguimiento 13.4 años • no colagenopatías Hospital de Niños “R. Gutiérrez”: 1980-2007

  47. PTI AGUDA PRIMARIAS vs SECUNDARIAS Hospital de Niños “R. Gutiérrez”: 1980-2007

  48. HEMORRAGIA SNC Hospital de Niños “R. Gutiérrez”: 1980-2007

  49. PTI CRONICA DIAGNOSTICO PTI Crónica • Predominio Fem • Mayor edad • > RPL diagnóstico Hospital de Niños “R. Gutiérrez”: 1980-2007

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