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stéatohépatite non alcoolique

stéatohépatite non alcoolique. Dr KHELASSI Dr SAIDANI . DÉFINITION NAFLD: NON ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE Spectre de pathologies hépatiques Histologie: Surcharge graisseuse anormale >5% du pds du foie Faible ingestion d’alcool (< 30g/j ♂ / < 20g/j ♀)

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stéatohépatite non alcoolique

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  1. stéatohépatite non alcoolique Dr KHELASSIDr SAIDANI

  2. DÉFINITION NAFLD: NON ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE Spectre de pathologies hépatiques Histologie: Surcharge graisseuse anormale >5% du pds du foie Faible ingestion d’alcool (< 30g/j ♂ / < 20g/j ♀) Stéatose hépatique ==) fréquente - Bénigne 02 grands groupes NASH NASH : NON ALCOHOLIC STEATO HEPATITIS stéatose + modifications nécrotico – inflammatoire Journal of Hepatology 48 (2008) S104–S112 *Clin Liver Dis 11 (2007) 1–16

  3. EPIDEMIOLOGIE: * les stéatopathie sont la première cause de cytolyse inexpliquée (90 %) * NASH:Cause majeure de cirrhose cryptogénétique Cause la plus fréquente d’hépatopathie chronique aux USA>VHC; >VHC+ Alcool* Touche Tous les sexes, Tous les âges et Toutes les ethnies * Clark et al. Am. J. Gastroenterol.2003, 98 960–967

  4. ETIOLOGIES:

  5. Syndrome metabolique Diabete type 2 Insulino- Resistance obesité centrale Dyslipidemie Hypertension

  6. ELEMENTS DU DG DU SD MÉTABOLIQUE (IDF, 2006) Obésité centrale Tour de taille européen : H≥ 94cm, F≥ 80 cm asiatique : H≥ 90cm, F≥ 80 cm étatsunien : H≥ 102 cm, F≥ 88 cm + au moins2des critères suivants: Hypertriglycéridémie ≥ 1,7 mM (1,5g/L)* Hypo HDL-cholestérol H <1,03 mM (0,4 g/L)* F <1,29 mM (0,5 g/L)* HTA Systolique ≥ 130 mmHg* ou Diastolique ≥ 85 mmHg* Hyperglycémie ≥ 5,6 mM (1g/L)** *ou traitement spécifique **ou diabète de type 2 connu

  7. HISTOIRE NATURELLE 10% à 10 ans= VHC 15% en 10-15ans Mortalité : 20 % à 10 ans ( Hép 70 % / Cardiaque 8%)

  8. Pathogénie Foie normal Resistance à l’insuline 1er Temps Diabète Obésité Stéatose hépatique Stress oxydatif Peroxydation lipides ROS 2e Temps Cytokines inflammatoires NASH Adapté de : McCullough AJ. J Clin Gastroenterol 2006;40:S17-S29.

  9. 1ère etape:Mécanisme pathogénique de stéatose

  10. Stade intermédiaire:Mecanisme pathogénique de la stéatohépatite B oxydation mitochondriale Oxydation peroxymale et microsomiale RLO+++ ROS mort hépatocyte Stress oxydatif cytotoxicité Dysfonctionnement mitochondrial Ballonisation/ nécrose ↓ATP

  11. Mort hépatocyte Corps apoptotiques Phagocytose Cellules kuppfer Cellule kuppfer Cytokines TNF… Matrice extracellulaire+++ Synthèse>Dégradation Fibrogénèse+++ Production facteurs de stimulation de la maturation hépatocytaire Production facteurs de stimulation des progéniteurs hépatocytaires cirrhose Régénération hépatocytaire

  12. Comment fait –on le diagnostic?

  13. European Journal of Internal Medicine 19 (2008) 75–82,fmc 2008 . Ramesh,AJSanyal J. Hepatol 2005,

  14. Biologie: *CDD fréquente *↑ modérée des TA: ALAT> ASAT (tjr < 10 N) *↑ des GGT et des PAL <2N *↑ des IgA plasmatiques(25%) *Perturbation du bilan martial:↑ferritinémie (20-50%),↑CS(10%) *AAN,AML parfois positifs *Eléments du syndrome métabolique CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2008;6:26–29

  15. Examens radiologiques Aucun examen ne permet de différencier stéatose et stéato-hépatite *Echographie:-Examen le plus réalisé: -Aspect hyperéchogène «foie brillant» -Sb 60 % et spc 94 % (↑ degrés) *TDM abdominale: -Aspect hypodense (homogène +++) -Inversion du gradient de densité entre foie et rate et effacement relatif des Vx

  16. *Résonance magnétique: Rarement réalisée Dépiste et quantifie la SH+++ Différencie Stéatose focale/Tumeur +++ *La séquence « en phase et en opposition de phase » - Hyper-intense en T2 , et hypo-intense en T1 *Spectroscopie: -Précise et très sensible -Couteuse réservée aux centres spécialisés Gastroenterol Clin Biol 2005;29:1133-1135 / Encyclopedie médico-chirurgicale 2004

  17. PBH *Avantages: -but dg et thérapeutique -différencie stéatose de stéatohépatite • STEATOSE PURE = Gouttelettes lipidiques macrovacuolaires refoulant le noyau de l’hépatocyte en périphérie •NASH = Stéatose +Infiltrat inflammatoire +ballonisation hépatocytaire +Fibrose périsinusoidale +/- corps hyalins de Mallory.

  18. NAS score: *Stéatose *Ballonisation *Inflammation lobulaire < 5% 0 absente 0 absente 0 5-33% 1 un peu 1 < 2 foyers / champ x 200 1 > 33-66% 2 beaucoup 2 2-4 foyers / champ x 200 2 > 66% 3 > 4 foyers / champ x 200 3 Kleiner and al.

  19. Graduation et stadification des NASH *Grade:1 minime Stéatose 6 à 33 % des lobules, ballonnisation hépatocytaire et inflammation lobulaire minime, pas d’inflammation portale 2 modérée Stéatose 34 à 66 % des lobules, ballonnisation hépatocytaire et inflammation intralobulaire modérée, inflammation portale mineure à modérée 3 sévère Stéatose diffuse supérieure à 66 % des lobules, ballonnisation hépatocytaire intralobulaire et périportale, inflammation intralobulaire et portale importante *Stade: 1 Fibrose périsinusoïdale focale ou extensive 2 Fibrose périsinusoïdale focale ou extensive et fibrose portale 3 Fibrose périsinusoïdale et fibrose portale en pont 4 Cirrhose Brunt et al: Am J Gastroenterol 1999;94:2467–74.

  20. *Indications de la PBH: -Dg douteux par rapport à d’autres causes -persistance d’une cytolyse malgré un TRT bien conduit (perte de pds+++) -Stéatose échographique +FDR de fibrose *inconvénients: -ExInvasif / Erreur d’échantillonnage / Variabilité inter observateur Digestive and Liver Disease 40 (2008) 371–378

  21. Intérêt des marqueurs non invasifs:Aucun examen n’est à ce jour officiellement recommandé SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 28, NUMBER 4 2008 / Journal of Hepatology 48 (2008) 835–847

  22. Les principaux Dg différentiels: *Stéatohépatite alcoolique *Lésions dues au VHC: Stéatose dans 60%des cas (génotype3+++) *Hépatosidérosedysmétabolique:associe -Eléments du Sd métabolique -Hyperferritinémie modérée(fer sérique+CS: Nx) -Histo: hepatosiderose mixte hepatocytaire et sinusoïdale -Les mutations HFE C282Y & H63D à l’état hétérozygote peuvent être retrouvées Elle peut etre associée à la NASH

  23. TRAITEMENT

  24. Foie normal Resistance à l’insuline Agents insulino-sensibilisants Obésité Réduction pondérale Diabète Stéatose hépatique Stress oxydatif Cytokines inflammatoires Peroxydation lipides ROS Agents antioxydants Agents hépatoprotecteurs NASH Adapté de : McCullough AJ. J Clin Gastroenterol 2006;40:S17-S29.

  25. REDUCTION PONDERALE: • Buts: • Amélioration insulino sensibilité • Effet sur la fibrogenèse et les cytokines pro-inflammatoires • Moyens : • Régime alimentaire 1ère mesure • Exercice physique thérapeutique • Agents pharmacologiques • Chirurgie bariatrique

  26. Régime restrictif: *objectif : -perte de poids de 10% en 6 mois (3% améliore l’IR) -Rythme: 0,5-1kg/ semaine *Type: -régime hypocalorique hypolipidique -hypoglucidique (forte valeur glycémique) *inconvénients: -Amaigrissement trop rapide aggravation de la NASH (AMG < à 1,6 kg/semaine) - 30 à 40% de non compliance au régime Activité physique: régulière 30mn de marche rapide /jour Med clin north 2007, fmc 2008, Gastroenterol Clin Biol 2007

  27. SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 28, NUMBER 4 2008

  28. Agents pharmacologiques: *ORLISTAT (XENILCAL ®): -Inhibiteur des lipases gastro-intestinales (120mgX3) -Réduction pondérale de 10% (associé au régime) -Nécessité d’essais de meilleure qualité *SIBUTRAMINE (SIBUTRAL ®) : -Inhibiteur central de la recapture des monoamines: Satiété++ *RIMONABANT: -Antagonistes des récepteurs endocannabinoïdes deType 1 -Effet bénéfique sur tous les paramètres de l’IR + réduction pondérale -Action antifibrosante -Limites: effets indésirables psychiatriques Gastroenterol Clin Biol 2007; clinical practice guideline from the American College of Physicians 2005 a new strategy for the treatment of liver strategy. Nature 2006;12:671-6 fmc 2008, .

  29. Réduction pondérale Restriction alimentaire modérée passage obligatoire Exercice physique irremplaçable TRT pharmacologique validation Chirurgie bariatrique BMI ≥ 40kg/m3 / Comorbidités Inefficacité des autres moyens BMI+ périmètre abdominal METRE-RUBAN= stéatoscope fmc 2008

  30. TRT PHARMACOLOGIQUE : 1-DROGUES INSULINO-SENSIBILANTES: A/ METFORMINE * amélioration de la sensibilité à l’insuline même en l’absence de diabète * Posologie : 1,5 à 2g/j *Résultats: Amélioration nette de la cytolyse Régression significative des paramètres du syndrome métabolique Amélioration histologique? (stéatose, inflammation,fibrose) Gastroenterol Clin Biol 2007;31:333-340

  31. B/THIAZOLINEDIONE: *Rosiglitazone, Pioglitazone -Amélioration ALAT, RI, histologie (résultats mitigés) -Cependant  essais NON contrôlé ; -Effets II : gain pondéral (redistribution de la graisse) ; hépatotoxicitéexceptionnelle,mortalitéCVx (rosiglitazone) Gastroenterol Clin Biol 2007;31:333-340 SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 28, NUMBER 4 2008

  32. Traitement pharmacologique: *Metformine (2g/j)  peut être proposée en cas de NASH à fortiori en cas de diabète type 2 *Thiazolidinediones  option très intéressante mais ne peut être recommandée en pratique courante(nécessite un Méga-essais !) *Hypolipémiants, Antioxydants et autres hépatoprotecteurs (AUDC) non recommandés

  33. TRANSPLANTATION HÉPATIQUE: -La NASH pourrait devenir la 1ère indication de TH -Limites: *co-morbidités liées au syndrome métabolique (CVx,néoplasiques) *risque de récidive très élevé

  34. Suspicion stéatopathie Exclure prise notable d’alcool et autres causes Virus B et C ALAT* Algorithme de prise en charge Élevées Normales Régime+Exercice physique - Facteurs de risque de Fibrose Persistance élévation ALAT + PBH Régime+Exercice physique Suivi tous les 6 mois Stéatose pure Inflammation Fibrose /cirrhose Régime +Exercice physique+Médicaments CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2008;6:26–29 NATURE CLINICAL PRACTICE ENDOCRINOLOGY & METABOLISM JUNE 2007 VOL 3 NO 6

  35. Conclusion: *Nash est une partie intégrante du syndrome métabolique (IR) *Plus souvent bénigne mais peut mener à la cirrhose, ses complications notamment au CHC *Diabète/obésité + cytolyse ; cirrhose cryptogénétique  Penser à la NASH ; *Diagnostic est histologique mais des examens non invasifs existent et remplaceront certainement la PBH *Il faut favoriser une prise en charge multidisciplinaire des patients afin de mieux traiter l’IR

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