Danka Stefanovi ć , Danka Tesi ć Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

1. Efikasnost i analiza isplativostipeginterferona alfa i ribavirina u poređenju sa interferonom alfa i ribavirinomuterapiji hroničnog hepatitisa C Danka Stefanović, Danka Tesić Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

2. Projekat Ministarstva zdravlja-"Razvoj zdravstva Srbije“ • podkomonenta "Procena zdravstvenih tehnologija“ • kolege na projektu: mr. sci ph Tanja Novaković-Galenika ad, Beograd i Mr ph spec. Dragana Sovtić-Farmaceutska komora, Beograd • konsultanti na projektu iz Poljske: dr Krzysztof Landa, HTA Audit/ CEESTAHC, Robert Plisko i dr Magdalena Blicharz, HTA Audit/ CEESTAHC • vremenski period od juna 2006- maja 2007

3. Procena zdravstvenih tehnologija • multidisciplinarno polje analiza u oblasti zdravstvene politike koja proučava medicinske, društvene, etičke i ekonomske posledice razvoja, širenja i korišćenja zdravstvenih tehnologija. • razmatra efikasnost, podesnost i troškove tehnologije.

4. Ciljizveštaja o proceni zdravsvene tehnologije • procenakliničke efikasnosti, i isplativostipeginterferona alfa kombinovanog sa ribavirinomprema interferonu alfa kombinovanog sa ribavirinomu terapiji hroničnog hepatitisa C

5. Zdravstveni problem • Hepatitis C je bolest jetre koja se polako razvija, a prouzrokaovana je infekcijomsa hepatitis C virusom (HCV). • Godišnje oboli 170 millionaljudi širom sveta • Srbija – 0,3-1% opšte populacije bude inficirano, 3% zdravstvenih radnika, više od 50% i.v. zavisnika od drogeiviše od 70% pacijenata na hemodijalizi • HCV suklasifikovani u 6 genotipova, sa nekoliko podtipova u okviru svakog genotipa • Genotipovi 1 i 4 manje reagujuprematerapiji baziranoj na interferonu u poređenju sa ostalim genotipovima

6. Terapija HCV infekcije • Antivirusna terapija može da bude sledeća: • standardni IFN • kombinacija IFN + RBV • kombinacija PEG + RBV

7. Kombinovana terapija IFN + RBV • IFN alfa-2b se daje 3 MIU 3 x nedeljno s.c, a RBV per os u dozi od 1000 mg dnevnoza osobe telesne težine 75kg ili manjeili 1200 mg dnevnoza osobe preko 75kg • Dužina terapije • 24 nedelja: • Pacijenti sa genotipom 2 ili 3 • Pacijenti sa genotipom 1, 4, ili 5 i kada je osnovni nivo HCV RNA manji od 2 millionakopija/mL • 48nedelja: • sa HCV genotipovima 1, 4, ili 5 iosnovni nivo HCV RNA koncentracijeprelazi 2 millionakopija/mL

8. Kombinovana terapija PEG + RBV • PEG Alfa-2a180 mcg 1 x nedeljno s.c. i per os RBV tablete od 800mg-1.2 g dnevno, a zavisno od HCV genotipa: • Genotip 1 <75 kg = 1000 mg 48 nedelja ≥75 kg = 1200 mg 48 nedelja • Genotip 2/3 800 mg 24 nedelja • PEG Alfa-2b 1.5mcg/kg jednom nedeljno s.c. i per os RBV dnevnonezavisno od genotipa. Za osobe telesne težine: < 65 kg doza od 800 mg RBV dnevno 65-85 kg doza od 1000 mg dnevno > 85 kg doza od 1200 mg dnevno

9. Sistematičnaanalza- kriterijumi za uključivanje (1) • Populacija • Žene i muškarci 18-65 godina starosti • Pacijentikoji nisu prethodno lečeni peginterferonom+RBVili interferonom+RBV • HCV RNA pozitivni • Pozitivna antitelana HCV • Nalazi biopsije koji odgovarajudijagnozi hroničnog hepatitisa C • Poređenje terapija • Peginterferon +RBVprema Interferon +RBV • Vreme trajanja terapija 24 i 48 nedelja

10. Sistematičnaanalza- kriterijumi za uključivanje (2) • Krajnji ishodi • Smrtnost • Redukovani morbiditet • Nivo preživljavanja • Virološki odgovor (12 nedelja terapije, kraj terapijei kraj perioda praćenja) • Zdravlje u odnosu na kvalitet života • Histološko poboljšanje (npr. inflamacija/fibroza – kod biopsije) • Biohemijskiodgovor (npr. funkcija jetre – alanin aminotransferaze) • Neželjena dejstva prouzrokovana terapijom • Metodologija • Randomizirane, dvostruko slepe studije • 2 iliviše poenaprema Jadad skali • Sekundarne studijezasnovanena randomiziranimstudijama

11. Sistematičnaanalza • Dve kliničke studije su uključene u analizu sistematičnosti, a dobijene su iz sekundarnih studija. • Obe studije su zadovoljile glavni kriterijum za uključenje, a to je direktno poređenje terapija peginterferona kombinovanog sa ribavirinom i interferona kombinovanog sa ribavirinom.

12. Studija Manns • Studija Manns 2001 (n=1530) • PEG alfa-2b u dozi od 1.5 mcg/kg jednom nedeljno s.c. + per os RBV • u dozi od 800 mg/dnevno (n=511) • IFN alfa-2b 3 MIU s.c. 3 x nedeljno + • RBV peros1000-1200 mg/dnevno (n=505) • Dužina terapije: 48 nedeljaza obe grupe

13. Studija Fried • Studija Fried 2002 (n=1121) • PEG alfa-2a u dozi od 180 mcg 1x nedeljno+ RBV (n=453) • IFN alfa-2b, 3 x nedeljno 3 MIU + RBV (n=444) • Dužina terapije: 48 nedeljaza obe grupe

14. Rani virusološki odgovor- (EVR) Rani virusološki odgovor se definiše kao stanje bez HCV RNA virusa u serumu posle 12 nedelje lečenja.

15. Virusološki odgovor na kraju lečenja- (ETR) ETR se definiše kao stanje bez HCV RNA virusa (<100 kopija po mililitru) u serumu posle 48 nedelje lečenja.

16. Virusološki odgovor na kraju lečenja- (ETR)

17. Stabilan virusološki odgovor- (SVR) • SVR se definiše kao stanje bez HCV RNA virusa • (<100 kopija po mililitru) u serumu posle 72 • nedelje lečenja (na kraju follow-up perioda).

18. Stabilan virološki odgovor- (SVR)

19. Ekonomska analiza • Ugao sagledavanja studije: • Zdravstvena zaštita je nosilac troškova, jer je HCV hronična bolest i zdravstvena zaštita snosi 100 % troškove lečenja. • Vremnski horizont- (dužina terapije + period praćenja): • I) Baziran na sistematskoj analizi: 72 nedelje (48 nedeljaterapija+ 24 nedelje period praćenja) • II) Baziranprimenom modela: (25 godinai više i ceo život)

20. Procena troškova • Direktnitroškovi zdravstvene zaštitesu podeljeni u dve grupe: • uobičajenitroškovii • specifičnitroškovi • Uobičajenitroškovinisu uključeni u direktne troškove, jer iznose isto za pacijente sa svim genotipovima. • Cene lekova su preuzete iz Službenog glasnika Republike Srbije. • Sve dobijene vrednosti su izražene u evrima.

21. Specifični troškovi su izračunati zadva scenarija: Scenario 1– cena leka ribavirina je uključena u cenu lekova peginterferonai interferona: PEG+RBV IFN +RBV Scenario 2 - cena leka ribavirin je uključena u cenu leka peginterferona, a nije uključena u cenu leka interferona: IFN + RBV PEG +RBV

22. Scenario 1 • Ukupni troškovi za lekove za 24-nedeljetretmanakod pacijenata sa genotipovima 2 i 3 iznose: • za PEG alfa € 5.407 • za IFN alfa € 1.346 • Ukupni troškovi za lekove za 48-nedeljetretmanakod pacijenata sa genotipom1iznose: • za PEG alfa € 10.813 • za IFN alfa € 2.692

23. Inkrementalna analiza • Inkrementalna analizana osnovu podataka iz sistematske analize • Vrednosti za ICER su bile: kod pacijenata sa genotipom 2/3: 45.120 evra/SVR kod pacijenata sa genotipom1: 90.240 evra/SVR

24. Inkrementalna analiza • Inkrementalna analizana osnovu podataka iz modela • kod pacijenata sa genotipom 2/3: • ICUR je iznosio4.385 evra/QALY • ICER je iznosio5.428 evra/LY • kod pacijenata sa genotipom1: • ICUR je iznosio10.974 evra/QALY • ICER je iznosio11.453 evra/LY

25. Zaključci • Kada se uzmu u obzir obe randomizirane kliničke studije, primena PEG + RBV, kao i IFN + RBVmogu se smatrati terapijama dokazane efikasnosti. • Rezultati dve multicentrične randomizirane studije su pokazali viši SVR za peginterferon + ribavirin u poređenju sakombinovanom terapijom interferon + ribavirin (54-56% prema 44-47%).

26. Zaključci • Rezultati analize isplativosti PEG+RBV u poređenju sa IFN+RBV se razlikuju u zavisnosti od vremenskog horizonta: • terapija sa PEG+RBV u poređenju sa IFN+RBV, za genotipove 1,2,3nijeisplativa za 72 nedeljeu odnosu na prag za ICER za Srbiju, prema podacima Svetske zdravstvene organizcije • za vremenski horizont od (25 godinai višei životni vek) iz modelaterapija PEG+RBV bi mogla da bude isplativa za genotipove 2,3, ali nije isplativa za genotip 1. Nije bilo moguće proceniti validnost modelai objektivnostrezultata iz modela • Preporuka Svetske zdravstvene organizcijeza vrednosti praga za ICER su tri puta vrednost bruto nacionalnog dohotka. • U Srbijiu 2006. godini bruto nacionalni dohodak je iznosio2680 evra.

27. HVALA NA PAŽNJI!