I farmaci per la tosse acuta non specifica in età pediatrica

1. I farmaci per la tosse acuta non specifica in età pediatrica Stefano Miceli Sopo Dipartimento di Scienze Pediatriche Pol. A. Gemelli Università Cattolica del Sacro Cuore Roma stefano.micelisopo@poste.it

2. Ponzi Ponziano di anni 4 e bocca buona • Sono le 9.30 di un caldo mattino di Agosto, squilla il telefono, è la mamma di Ponziano, sorridente e robustello bimbo di 4 anni • Che dice che da grande vuol fare l’ investigatore privato • Si farà chiamare Pon Ponzi • Ponziano da 5 giorni ha una tosse stizzosa che non lo fa dormire la notte • e con lui non dorme tutta la famiglia • Non ha febbre né altri sintomi di sorta tranne un po’ di raffreddore • Da 4 giorni assume amoxicillina-clavulinato senza beneficio alcuno • e sempre senza vantaggi ha tentato il betametasone per via orale (seppur ad un dosaggio risibile) • la cloperastina (un sedativo della tosse ad azione centrale, non stupefacente) • uno steroide per via inalatoria

3. Mi dia qualcosa, per favorequalunque cosa • La mamma di Ponziano mi dice che il bimbo è stanco, che sono stanchi tutti, e che teme che magari sotto sotto ci sia “un principio di broncopolmonite” • La rassicuro su questo punto, la probabilità che quest’ ultimo sospetto corrisponda a verità in assenza di febbre è infinitesimale • e l’ antibiotico sarebbe stato comunque d’ aiuto se si fosse trattato di una forma batterica, con rare eccezioni • Aggiungo che verosimilmente si tratta di una infezione virale delle prime vie aeree • e che contro la tosse acuta non specifica abbiamo le armi spuntate • La mamma di Ponziano insiste “Ma è mai possibile ? Neanche l’ omeopatia ? Altri sciroppi ? Me lo può visitare ?” • Bè, certo, e la visita mi conferma che si tratta proprio di tosse acuta non specifica, una forma definibile come “common cold” • tanto per fare l’ anglosassone

4. Io mi sentivo sicuro … • Dicendo alla madre di Ponziano che contro la tosse acuta aspecifica abbiamo le armi spuntate • Ma forse non dovevo esserlo tanto, potrei essere in errore • pare che molti la pensino diversamente • Stando ad una indagine condotta in seno all’ ACP poco tempo fa • La prescrizione di farmaci per la tosse occupa il terzo posto nella classifica dei farmaci più prescritti in età pediatrica

5. Allora quale è la giusta opzione ? • Nulla o l’ ambroxolo ? • Cosa possiamo chiedere ad una messa a punto secondo l’ EBM ? • E a una messa a punto NON secondo l’ EBM ? • E a una messa, punto e basta ? • Mi autoconsento un inciso

6. Inciso • Sul numero di luglio 2004 di Medico e Bambino ci sono due articoli che contengono lo stesso equivoco di fondo • in verità indotto e commesso in buona fede • Pietro Auconi scrive che • “Anche la evidence-based-medicine ci fornisce riferimenti che non sempre possiamo trasferire nella pratica quotidiana …. Avremmo piuttosto bisogno di una medicina della post-evidenza, di evidence-based-opinions” • A seguire Michele Gangemi scrive che • “Questa evidence-based-medicine non perde però nulla a essere integrata con una narrative-based-medicine: una medicina in cui non si tratti soltanto di dare una cura di provata efficacia ma anche, semplicemente, di ascoltare il privato e i suoi bisogni, …” • Equivoci, appunto

7. L’ EBM non prescinde affatto • Dalla contestualizzazione delle “Evidenze”, delle “Prove di efficacia” • Non prescinde affatto dai bisogni del singolo paziente • E quindi, chiedo venia al titolatore, ma non può esistere una “messa a punto secondo l’ EBM” • Può esistere una messa a punto, e basta • che ciascuno poi adatterà ai singoli contesti e ai singoli pazienti • dopo aver attentamente posto ascolto ai loro bisogni e aggiungendo la propria esperienza personale • sempre MOTIVANDO adeguatamente le proprie decisioni cliniche • Che questo chiede di fare l’ EBM (o MBM ?) • Tentiamola, la messa a punto, iniziando a definire ciò che vogliamo sapere

8. Il Quesito Clinico Strutturato • Popolazione: • nei bambini in età prescolare e con tosse acuta non specifica • Intervento: • l’ uso di prodotti omeopatici, sedativi della tosse, antistaminici, mucolitici, decongestionanti, steroidi • Confronto: • verso un placebo • Indicatore di esito: • aumenta la percentuale di bambini che hanno significativamente e in maniera clinicamente rilevante meno sintomi quali • sonno disturbato, accessi di tosse, tosse di durata superiore ai 7 giorni ?

9. Un primo passo poco formale • Ricevo settimanalmente attraverso la posta elettronica un servizio bibliografico, “Doctor’s Guide” • E avevo notato tempo fa una revisione dal titolo compatibile con il problema di Ponziano • Quella di Leslie, veramente veramente recente • Kelly LF. Pediatric cough and cold preparations. Pediatrics in Review 2004; 25: 115-123 • Non ero abbonato alla rivista, l’ ho chiesta al famosissimo forum ebm-ped (chi non lo conosce ?) e me l’ hanno mandata almeno in dieci • Chiedi e ti sarà dato

10. La revisione di Leslie • A proposito di rimedi come lo zinco, l’ echinacea e la vitamina C • Leslie ci dice che il loro uso non è giustificato dalle evidenze disponibili • citando anche una revisione sistematica (RS) sull’ echinacea pubblicata nel 2002 nell’ ambito della Cochrane Library • Quanto ai “rimedi della nonna” o quasi (aria umidificata, lavaggi nasali, dormire con la testa sollevata, bere parecchio, …) • l’ autore ci comunica che essi sono sicuri e poco costosi • e che in letteratura c’ è accordo sul fatto che essi dovrebbero costituire la principale forma di trattamento nei casi come quello di Ponziano e simili • Ma sulla loro efficacia nel dare sollievo al bambino, Leslie non spende una parola che sia una

11. Un secondo passo, e poi un terzo, un quarto …. • Decido di dar credito alla mamma di Ponziano sul “Ma è mai possibile ?” • E accedo al classico Pubmed • per vedere se riesco a trovare qualche aiuto in merito ai cosiddetti “over-the-counter” o farmaci da banco e altro ancora • Dapprima apro le Clinical Queries di Pubmed • seleziono “Systematic Review” e digito nella stringa “cough and therapy and child*” • Seleziono 4 titoli dai 65 ottenuti • si tratta di 4 RS della Cochrane Library

12. Le RS della Cochrane Library • La più vicina alle mie esigenze è la RS di Schroeder et al la cui conclusione non mi è proprio proprio di grande aiuto • “Non vi sono evidenze scientifiche di buon livello a favore o contro l’ uso dei farmaci da banco per la tosse” • Gli autori hanno esaminato l’ efficacia di antiistaminici, decongestionanti, mucolitici, espettoranti, sedativi della tosse come il destrometorfano e la codeina • La suddetta conclusione però riguardava l’ intera RS, e gli studi inclusi avevano arruolato, nella maggior parte dei casi, individui adulti • Per quanto riguarda i bambini, all’ epoca della RS di Schroeder et al, gli studi randomizzati erano pochi, 8 in tutto per complessivi 483 bambini studiati

13. La seconda che hai detto • La mia strategia di ricerca mi ha permesso di reperire anche una successiva pubblicazione di Schroeder et al (ADC 2002) • Dove praticamente vengono esaminati solo gli studi pediatrici e lì la conclusione è un po’ più decisa • “Basandoci sulle evidenze disponibili, derivanti da un esiguo numero di studi di piccole dimensioni, non possiamo raccomandare l’ uso dei farmaci da banco per la tosse come prima scelta terapeutica per i bambini con tosse acuta”.

14. Farmaco non studiato, farmaco mezzo avvisato • Un breve commento riguardo alle altre 3 RS della Cochrane Library che ho ritrovato, tutte chiuse nel 2003 • Le due di Chang et al ci dicono che l’ effetto dei cromoni e quello degli anticolinergici somministrati per via inalatoria • non è mai stato valutato nell’ ambito di uno Studio Clinico Randomizzato (SCR), perlomeno nei bambini • e quindi questi farmaci non possono essere raccomandati • “No SCR, no party !” • La terza, di Pillay et al è l’ unica RS che includa studi che abbiano valutato il beneficio sulla tosse accessuale derivante dalla somministrazione di steroidi per via orale o parenterale • E beneficio, almeno nella pertosse, non se ne è visto, né con gli steroidi né con la difeniramina né con il salbutamolo né con le immunoglobuline

15. The third step – the guidelines • Accedo al loro sito di raccolta più classico, la National Guideline Clearinghouse (NGC, www.guideline.gov), digito “cough” e trovo la LG dell’ ICSI del Dicembre 2002 • Gli statunitensi di Bloomington ci raccomandano • di adoperare con molta moderazione i farmaci per il raffreddore e la tosse nei bambini sopra i sei mesi di età (sotto i sei mesi sono quasi del tutto probiti) • meglio se cerchiamo di evitarli del tutto e comunque non dobbiamo usarli né con regolarità né di giorno • Cerco su Medline attraverso Pubmed (nella stringa “cough”, nei limiti “practice guideline”) e trovo le raccomandazioni dell’ AAP sull’ uso dei sedativi della tosse codeina e destrometorfano (tra i più adoperati) pubblicate sul numero di Giugno 1997 di Pediatrics • che non sono reperibili sul sito NGC neanche digitando proprio proprio “dextromethorphan”, probabilmente perché non sono vere e proprie LG benché su Pubmed siano così indicizzate

16. L’ AAP nel 1997 ci dice in sintesi che • La codeina e il destrometorfano non si sono dimostrati efficaci • nell’ unico, a loro conoscenza e fino al momento della loro revisione, SCR (Taylor 1993) che li abbia valutati nei bambini • Sono possibili effetti collaterali anche gravi, anche se • la depressione respiratoria da codeina è stata osservata con dosaggi > 5mg/kg/die • gli effetti collaterali con il destrometorfano sono stati osservati solamente a seguito di sovradosaggi • Insomma, non li dobbiamo consigliare

17. Il quarto passo – la ricerca personale degli studi primari • Chissà, son passati circa 3 anni dalla chiusura della più recente ricerca bibliografica sull’ argomento, fatta da Schroeder et al per la loro RS • potrebbe essere stato pubblicato qualcos’ altro di utile per Ponziano e la sua famiglia • Non è stato per niente facile, sulla tosse si è scritto veramente molto • le ricerche “semplici” danno esito ad un mare di titoli da scorrere • adottando delle restrizioni si ha sempre paura di perdere qualcosa di rilevante • La mia ricerca mi ha condotto al reperimento di due SCR (Korppi 1991, Paul 2004) • metodologicamente validi e con risultati clinicamente rilevanti per il mio quesito, che non erano stati presi in considerazione da chi mi ha preceduto • solo per quello di Paul et al ciò può essere giustificato dalla sua troppo recente pubblicazione

18. Strategia di ricerca degli studi primari (saltabile) • Stringhe di ricerca • “cough”, “cough and therapy”, “acute cough AND therapy”, “non specific cough AND therapy”, “cough AND sedatives”, “cough AND dextromethorphan”, cough AND codeine”, “cough AND antihistamines” • Limiti • “all child”, “randomized clinical trial”, clinical trial”, “5 years” • Le stringhe di ricerca e i limiti sono stati variamente combinati ottenendo da 751 (la strategia di ricerca più generica) a 3 titoli (una tra le strategie più restrittive). Alla fin fine, la strategia di ricerca più produttiva, in termini di studi primari clinici, randomizzati e verso placebo effettuati con bambini, è stata quella composta dalla stringa “cough and dextromethorphan” senza alcun limite • E questa strategia, ha dato modo di reperire due studi che, pur rientrando nella suddetta categoria di elezione, non erano stati compresi nelle sintesi di evidenze (RS e LG) esaminate: • Il primo, quello di Korpi et al, è indicizzato come “clinical trial” mentre a rigore dovrebbe esserlo come “randomized clinical trial” • Il secondo, quello di Paul et al (11), non viene ritrovato ponendo tra i limiti “randomized clinical trial” perché (forse) la sua catalogazione era ancora “in process” al momento della mia ricerca • Comunque, che in Pubmed si perdano degli studi, pur con una ricerca corretta, è cosa nota

19. Un controllo con una amica(saltabile) • Che è Marina Macchiaiolo, che prima ha posto qualche limite alla strategia di ricerca adottata da Schroeder

20. Senza limiti(saltabile) • E poi no. Paul adesso viene fuori ma Korppi comunque no

21. Alla fine … • Anche i due ultimi studi che ho potuto esaminare dimostrano l’ inefficacia • di destrometorfano o destrometorfano più salbutamolo per via orale • e di destrometorfano o difeniramina • nel migliorare i sintomi clinici della tosse acuta non specifica nel bambino • Non è stata rilevata alcuna differenza con il placebo • E, nei vari giri fatti dentro Pubmed, l’ occhio mi è caduto sull’ articolo scritto da Veronica e i suoi amici • che riportano 3 casi da probabile tossicità da farmaci da banco per la tosse (miscele di più principi attivi) di cui uno fatale • e aggiungono una revisione di altri casi analoghi riportati in letteratura fino ad allora

22. Clinical Bottom linesle informazioni pratiche e prontamente utilizzabili di cui sopra ? • I farmaci per la tosse, inclusi destrometorfano e codeina • non sono efficaci nel migliorare i sintomi e la qualità di vita dei bambini affetti da tosse acuta non specifica • e la qualità di vita dei loro genitori • I farmaci per la tosse sono gravati da effetti avversi importanti • Tutte le revisioni sistematiche, linee guida e raccomandazioni, e i più recenti SCR che si sono occupati dell’ argomento • sono concordi nello sconsigliarne l’ uso in età pediatrica

23. Risoluzione della storiella • Tutto sommato dirò alla mamma di Ponziano che sì, purtroppo è possibile, non abbiamo farmaci efficaci per curare la tosse acuta non specifica del bambino • E che, se proprio vuol fare qualcosa, dia a Ponziano una tazza di latte caldo con il miele prima di dormire • Perlomeno (o per lo meno ?) male non fa, ha un buon sapore e costa poco • Biscottini no, che Ponziano è robustello

24. Bibliografia 1. Doctor’s Guide, www.docguide.com 2. Kelly LF. Pediatric cough and cold preparations. Pediatrics in Review 2004; 25: 115-123 3. Schroeder K, Fahey T. Over-the-counter medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. 4. Chang A, Marchant JM, McKean M, Morris P. Inhaled cromones for prolonged non-specific cough in children (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. 5. Chang AB, McKean M, Morris P. Inhaled anti-cholinergics for prolonged non-specific cough in children (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. 6. Pillay V, Swingler G. Symptomatic treatment of the cough in whooping cough (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. 7. Schroeder K, Fahey T. Should we advise parents to administer over the counter cough medicines for acute cough? Systematic review of randomised controlled trials. Arch Dis Child 2002; 86: 170-5 8. Institute For Clinical Systems Improvement (ICSI). Viral upper respiratory infection (VURI) in adults and children. Bloomington (MN): Institute For Clinical Systems Improvement (ICSI); 2002 Dec. 9. American Academy of Pediatrics. Committee on Drugs. Use of codeine- and dextromethorphan-containing cough remedies in children. Pediatrics. 1997; 99: 918-20 10. Korppi M, Laurikainen K, Pietikainen M, Silvasti M. Antitussives in the treatment of acute transient cough in children. Acta Paediatr Scand 1991; 80: 969-71 11. Paul IM, Yoder KE, Crowell KR, Shaffer ML, McMillan HS, Carlson LC, Dilworth DA, Berlin CM Jr. Effect of dextromethorphan, diphenhydramine, and placebo on nocturnal cough and sleep quality for coughing children and their parents. Pediatrics 2004; 114: e85-90 12. Gunn VL, Taha SH, Liebelt EL, Serwint JR. Toxicity of over-the-counter cough and cold medications.Pediatrics 2001; 108: E52