Farmaci e cuore Abecedario per il Pediatra

1. Farmaci e cuore Abecedario per il Pediatra Agata Privitera U.O.C. di Cardiologia Pediatrica dir. prof. F. De Luca Ospedale Ferrarotto CATANIA www.cardiologiapediatricact.com Catania 7 maggio 2011

2. Il trattamento dei pazienti con cardiopatia congenita e/o acquisita in età pediatrica rimane un importante sfida per i medici addetti Pochi sono i dati basati sull’evidenza clinica e di farmacocinetica, in seguito alla difficoltà di eseguire ricerche e grandi studi, per evidenti problemi di etica della sperimentazione pertanto gli studi clinici nei bambini sono rimasti indietro rispetto a quelli adulti

3. Ne consegue che i bambini sono trattati spesso con farmaci studiati e sperimentati solo nell’adulto basandosi su conoscenza empiriche dell’efficacia, della sicurezza e degli eventi avversi, adattando la posologia in base al peso del bambino Per tale motivo molti farmaci sono sostanzialmente privi di autorizzazione legale per l’uso pediatrico La classe dei farmaci cardiovascolari, a fronte di un loro utilizzo per condizioni cliniche a volte gravi e spesso croniche, è tra quelle con il maggiore numero di principi attivi “Unlicensed” e “OFF-Label”

4. La mancanza di “pediatriclabeling” non significa che il farmaco sia necessariamente dannoso, inefficace o controindicato nei bambini, ma semplicemente che: NON SI HANNO SUFFICIENTI INFORMAZIONI relative all’uso di quel farmaco in età Pediatrica LA PRESCRIZIONE avviene sotto la diretta responsabilità del medico prescrittore che deve motivare la sua scelta

5. ArrestoCardiaco In età pediatrica • Più Frequente è l’arrestocardiacosecondario: • È il risultato, piuttosto che la causa, di emergenze cardiovascolari • secondarieall’ipossemia e all’acidosi (insufficienzarespiratoria /shock) • Tappe • ArrestorespiratorioBradicardiaAsistolia • Menofrequentel’arrestocardiacoprimitivo • da tachiaritmiaventricolareFV o TV senzapolso • In questocaso la defibrillazioneprecoceè l’unicaproceduraefficace per ripristinare un ritmospontaneo EmergenzeCardiologiche

6. EmergenzeCardiologicheArrestoCardiaco Farmaci dell’emergenza: Supporto della ventilazione Ossigeno Supporto del circolo Massaggio cardiaco 15/2 Adrenalina Defibrillazione Amiodarone Obiettivo della terapia farmacologica nella rianimazione cardiopolmonare è di Stimolare, Supportare e Ripristinare il funzionamento cardiocircolatorio

7. Adrenalina fl1mg/1ml Catecolamina endogena agonista α e βadrenergico non selettivo

8. Adrenalinaposologia 0.01 mg/kg/dose Vie di somministrazioni • endovena • intraossea • endotracheale Preparazione 1 ml = 1 mg • Diluire 1 fiala(1 ml) in 9ml di NaCL0.9%. Si ottiene una soluzione di 1mg in 10 ml quindi 0,01mg = 0,1 ml (1:10000) • La somministrazione può essere ripetuta ogni 3- 5 minuti con lo stesso dosaggio • RCP ogni 4 min (due cicli di RCP) Controindicazioni Nessuna in corso di RCP Avvertenze Necrosi in caso di stravaso perivasale Inattivata dai bicarbonati CARATTERISTICHE DEL FARMACO • Emivita 1-2minuti • Risposta 1–2minuti • durata azione 2–5minuti Autorizzaro nei bambini

9. EmergenzeCardiologicheArrestoCardiaco DAE • Le linee guida 2005 AHA consigliano l’uso del DAE nei bambini in arresto di età superiore ad un anno • Utilizzando, se disponibile, un sistema di riduzione della scarica nei bambini di età compresa tra 1 e 8 anni di età • DAE con placche per adultiè dautilizzare per bambini > 8 anni NOTA: il DAE va collegato dopo un minuto di RCP se il paziente continua ad essere privo di coscienza e senza polso e dopo la richiesta di AIUTO Si Accende il DAE, si applicano le placche e si seguono le istruzioni acustiche/visive • la defibrillazioneprecoce, assieme a una BUONARCP, ha migliorato l’outcome degli arresti per FV fuori dall’ospedale anche in campo pediatrico • Assicurarsi che nessuno tocchi il paziente quando: • il DAE sta analizzando il ritmo • si preme il pulsante di scarica • se presente ritmo defibrillabile • Allontanare fonte di O2 Avvertenze Sicurezza ambiente

10. EmergenzeCardiologicheCrisi di cianosi Pazienti affetta da tetralogia di Fallot Buona crescita Cianosi moderata (accettata 85-90%) Indicazione a correzione chirurgica in elezione a sette- otto mesi di età Complicanze: crisi di cianosi importanti. Più frequenti tra i 2-4 mesi di età Provvedimenti Utili • Posizionamento del paziente in posizione genupettorale “Squatting” • Ossigeno terapia somministrare O2 al 100% • Bolo di fisiologica 10ml/kg (per aumentareilprecarico) • Beta bloccanti • Crisi • precipitate da: disidratazione, febbre, sforzo(alimentazione, pianto e defecazione) • Durata da i 15-30 minuti o ore intere • Sintomatologia • agitazione, irrequietezza, pianto con difficoltà ad essere consolato, dispnea severa, tachipnea, crisi epilettiche, ictus e morte • Squatting per le crisi di cianosi • Posizionamento del paziente in posizione accovacciata con le ginocchia al petto • Migliorare il ritorno venoso al cuore • Aumentare le resistenze vascolari periferiche riducendo lo shunt dx-sn

11. Beta Bloccanti • Beta-bloccanti bloccanoi recettoribeta adrenergici del: • cuore, sistema vascolare periferico, bronchi, pancreas e fegato

12. Crisi di cianosi Ampio DIV sottoaortico Aorta destroposta Crisi di cianosi Propranololoendovena lenta 0,1-0,25mg/kg riduce la frequenza cardiaca e risolvere la crisi ProfilassiPropranololoper os 0.5-1.5mg/kg ognisei ore occasionalmenteè usato per prevenire le crisi ipossiche soprattutto nei piccoli neonati e aspettare così il momento ottimale all’intervento Non licenza per il trattamento dell’ipertensione sotto i 12 anni Uso autorizzato nei bambini Ostruzione all’efflusso destro

13. Insufficienza cardiaca Beta Bloccanti • Lo scompenso cardiaco è una condizione patologica caratterizzata da significative alterazioni emodinamiche e neurormonali • In età pediatrica I’insufficienza cardiaca è conseguente a disfunzione sistolica che può essere acquisita o congenita, comunemente secondaria a difetti congeniti strutturali • I pazienti con cuore univentricolare, in particolare, quelli con singolo ventricolo tipo destro, sono particolarmente inclini, nel tempo, alla disfunzione ventricolare 

14. Insufficienza cardiacaBeta Bloccanti • Nonostante le differenze nell'eziologia dell’insufficienza cardiaca, esistono prove concrete che i neonati e i bambini hanno alterazioni del loro assi neurormonali  simili agli adulti • I trials effettuati in ampie casistiche in età adulta ed, in misura minore, in età pediatrica, indicano cheil cardine della terapia farmacologica in quanto riducono la mortalità cardiovascolare è rappresentata da: • ACE-inibitori e Beta-bloccanti mentre i diuretici e la digitale migliorano prevalentemente la sintomatologia e le condizioni cliniche del paziente

16. Insufficienza cardiaca eEffetto del beta-blocco

17. Carvedilolo uso non autorizzato nei bambini < 18 anni /

18. Cinque Accorgimenti utiliTerapia Beta Bloccanti • Utilizzare solo β-bloccanti che sono stati studiati nell’insufficienza cardiaca: carvedilolo, metoprololo, e bisoprololo • Non iniziare β-bloccanti se il paziente è emodinamicamente instabile, e se il paziente è in classe IV (NYHA) • Iniziare con una dose bassa ed aumentare lentamente, monitorare gli effetti collaterali, e, se necessario, diminuire la dose o avanzare in modo più graduale • β-blocco è un processo lento che richiede un'attenta vigilanza e possono temporaneamente peggiorare l’insufficienza cardiaca dovuto all’effetto inotropo negativo • Aggiungere il β-bloccanti dopo gli ACE-inibitori, diuretici, e, possibilmente, digossina

19. Beta Bloccanti e Prevenzionedellamorteimprovvisa indicati nella prevenzioneprimaria e secondaria come stabilito dalle linee guida

20. cardiomiopatiaipertroficamorteimprovvisa e beta bloccante La morteimprovvisa è secondaria ad aritmieventricolarichesisviluppanospecialmenteduranteesercizioed in presenza di ostruzionineltrattod’efflusso del ventricolosinistro L’effettoinotropo e cronotroponegativo del beta blocco (Propranololo) migliora i sintomi in questi pazienti Però attualmente i datidisponibili non supportanol'uso di routine deibeta-bloccanti nella prevenzione della morte improvvisa cardiaca in pazienti asintomatici

21. Effetti indesiderati dei beta Bloccanti

23. InsufficienzaCardiaca eAce-Inibitori L’azione principale degli ACE-inibitori si estrinseca attraverso il blocco del sistema “renina-angiotensina-aldosterone (RAA)” con riduzione dell’attivazione neuro-ormonale

24. InsufficienzaCardiaca e Captopril non licenza per uso in età < 18 anni autorizzatoipertensione grave, scompenso Enalapril non licenza per insufficienza cardiaca, nefropatia con protenuria, in ipertensione con < di 20 Kg non autorizzato

25. riduzione del Qp/Qs esistono numerose evidenze a favore dell’uso degli ACE-inibitori nella popolazione pediatrica riducono: il sovraccarico volumetrico del ventricolo sn la congestione polmonare migliorano la performance di pompa ventricolare sn ruolo positivo nell’ipertensione non larghi trials, ma basi fisiopatologiche razionali riduzione ventricolare sinistra della volumetria e della pressione telediastolica miglioramento della funzione sistolica e diastolica Effetti indesiderati • Ipotensione, insufficienza renale, iperkaliemia, tosse, angioedema, reazioni anafilattiche

26. I diuretici restano i principali agenti terapeutici per il controllo della: congestione venosa sistemica e polmonare I diuretici riducono il precarico e migliorano i sintomi dell’insufficienza cardiaca Insufficienza Cardiaca eDiuretici Inibitori dell’anidrasi carbonica osmotici Dell’ansa Alta intensità di azione Diuretici Tiazidici Risparmiatori di potassio Deboleintensità di azione I più utilizzati in età pediatrica Diuretici dell’ansa Alta intensità di azione Diureticirisparmiatori di potassio Deboleintensità di azione

27. Furosemide 1-4 mg/kg/dose somministrazioni • per bocca • endovena • intramuscolo Indicazione • Insufficienza cardiaca acuta e cronica • Edema polmonare acuto • Dopo interventi di cardiochirurgia • Ipertensione arteriosa • in monoterapia o in associazione CARATTERISTICHE DEL FARMACO è un diuretico dell'ansa agisce nel tratto ascendente dell’ansa di Henle inibendo il riassorbimento di: • Nae Cl • Ca e Mg eliminando le differenze di potenziale transepiteliale Monitorare • Elettroliti: ipokaliemia • Pressionearteriosa • Funzionerenale: urea e creatinina Controindicazione • Anuria Non licenzanei bambini con ipertensione Licenza per le indicazioniriportate

28. Spironolattone1-3 mg/kg/die in 12-24 ore somministrazioni • per bocca Indicazione • Edema • Ipokaliemia CARATTERISTICHE DEL FARMACO è un diuretico,risparmiatore di potassio, che compete con i recettori dell’aldosterone nel tubulo distale del rene Aumenta l'escrezione diNa, Cl, e H2O e inibisce l'escrezione di K e H Monitorare • Elettroliti: Na+, K • Funzionerenale: urea e creatinina Controindicazione • Anuria, iperkaliemiainsufficienzarenale Non licenzaper ipokalemia indotta da diuretici o amfotericina Uso autorizzato nei bambini ma sospensioni galeniche

30. La digossina è stato il farmaco più largamente usato come antiaritmico e come inotropo, anche se pochi trials clinici hanno fornito evidenza per una consistente efficacia  nella popolazione pediatrica Tenendo in considerazione la potenziale tossicità e la mancanza di dati basata sulle prove a sostegno del suo utilizzo, la digossina non è attualmente un farmaco di prima scelta nella terapia dello scompenso cardiaco in età pediatrica  InsufficienzaCardiaca e Digitale

31. Digitale somministrazioni • per bocca • Infusione endovenosa necessaria dose di carico se si vuole ottenere un effetto immediato Indicazione • Insufficienza cardiaca • Riduzione della frequenza ventricolare in tachiaritmie sopraventricolari CARATTERISTICHE DEL FARMACO • glicosidecardiaco è un inotropo (aumenta la gittata cardiaca con aumento della forza di contrazione del miocardio) • Con uno spostamento verso l’alto e verso sinistra della curva funzione ventricolare • Digossina ha azione parasimpaticomimetica con rallentamento della frequenza cardiaca e inibizionedella conduzione atrioventricolare (AV) Controindicata • Bocco AV di secondo grado • Tachiaritmie sopraventricolari associate a sindrome di Wolf Parkinson White • Tachiaritmie ventricolari • Cardiomiopatie ipertrofiche o ostruttive • Miocardite Uso autorizzato in ogni etàBNF-AIFA

33. Insufficienzacardiaca

34. Aritmie Per la gestione di una aritmia  è necessaria una precisa diagnosi elettrocardiografica del tipo di aritmia e conoscenza se primitiva o secondaria (insufficienza cardiaca) • I farmaci antiaritmici possono essere classificati in: • azione esclusivamente sopraventricolare • manovre vagali • adenosina, digossina e verapamile • azione esclusivamente ventricolare • lidocaina • azione sopraventricolare e ventricolare • amiodarone, beta-bloccanti, flecainide Avvertenze • Gli antiaritmici sono inotropi negativi,particolare attenzione dovrebbe essere usata quando utilizzati in associazione, e quando la funzione ventricolare è ridotta. • Amiodarone è il meno inotropo negativo ed è da preferire in caso di insufficienza cardiaca • Tutti gli antiaritmici sono efficaci nel trattamento delle aritmie ma possono anche provocare in alcunicasi aritmie effettopro-aritmico

35. Manovre di stimolazione vagale: • vanno sempre eseguite in pz con tachicardia emodinamicamente stabile FC > 240 bpm neonato, > 220 bpm bambino < di 1 anno, > 200 bpm bambino > di un anno dopo ecg a 12 derivazioni • Azioneterapeutica: • Interromponotutte le tachicardie da rientroatrioventricolari e nodali • Nessunoeffetto • Manovre utili in età neonatale: • Divingreflex • Si copre il viso con un sacchetto con ghiaccio per un periodo da 10 a 30’’ • Pressione addominale in età pediatrica: • AVVERTENZA: Non eseguire compressione dei bulbi oculari • a rischio di distacco di retina!

36. Terapia in cronico come profilassi Tachicardie sopraventricolari • propranololo, sotalolo, flecainide NOTE • Sindrome da Wolf Parkinson-White per prevenire le ricorrenze aritmiche • Preferiti:flecainide, proprafenone e amiodarone • Controindicati: digossina, beta bloccanti, verapamile • Verapamileda non usare sotto l’anno di età Tachicardie ventricolari • amiodarore, beta-bloccanti

37. Amiodaronenon autorizzato sotto i 3 anni di età somministrazioni • per bocca • 5-10 mg/kg/die max 200 mg • Endovena • Bolo rapido 5 mg/Kg in 3’ • Bolo lento 5 mg/Kg in 20-30’ Sono necessari dosi di carico per raggiungere lo steady-state Ha una lunga emivita Indicazione • Arresto cardiaco da FV-TV senza polso al 4 ciclo di RCP • Tachicardie ventricolari • Tachicardie sopraventricolari CARATTERISTICHE DEL FARMACO • Inibisce la stimolazione adrenergica • prolunga il potenziale d'azione eperiodo refrattario siadel miocardio atriale cheventricolare • rallenta la conduzioneA-V e del nodo seno atriale Effetti indesiderati • Microdepositi corneali reversibile con la sosp. • Reazioni fototossiche proteggere la pelle dalla luce • Ipotiroidismo/ipertiroidismo • FT3/FT4/TSH devonoesseredosatiall’inizio e poi ogniseimesi • Pneupatiainterstiziale • Epatossicità • Ipokalemia Non licenza per bambini sotto i 3 anni Non licenza nei bambini

39. Indicazioni: • flutter atriale • aritmie sopraventricolari • tachiaritmia ventricolare Aritmie Beta Bloccanti attenuano gli effetti prodottidal sistema simpatico su automaticità e conduttività all'interno del cuore non licenza per uso in bambini sotto i 12 anni/ non licenza

40. Ipertensione • ipertensione secondaria deve sempre essere esclusa prima di fare diagnosi di ipertensione primaria • ipertensione primaria è più frequente negli obesi in particolare quelli con storia familiare positiva

41. Ipertensione • Eevitarenel bambino le formulazioni retard • poco nota la cinetica • la frammentazione di questi preparati, fa perdere l’effetto retard se necessaria associazione farmacologica ricordarsi dell’acronimo (A + B)/(C + D) è stato creato per designare le 4 associazioni vantaggiose Aper ACE-inibitore B per β-bloccante C per calcioantagonista Dper diuretico Un farmaco scritto al numeratore può essere associato unicamente con un farmaco indicato al denominatore e viceversa

43. Conclusioni I • Quando possibile, iniziare a somministrare i farmaci ai bambini  cardiopatici a basse dosi, per titolarne l’effetto • Nei neonati e nei bambini con diarrea grave e vomito in terapia diuretica è consigliabile ridurre o sospendere la terapia diuretica in questo periodo • Durante uso di digossina i livelli sierici devono essere controllati se subentrano alterazioni acute della funzionalità renale, o segni di tossicità da digossina

44. Conclusioni II • Nei pazientiin terapia combinata con spironolattone, integratori di potassio e inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensinadeve essere monitorato periodicamente il livellosierico di potassio  • Farmaci sostitutivi devono essere presi in considerazione, quando compare tosse secca durante uso di ACE-inibitori • L'Amiodarone è un farmaco antiaritmico, con effetto ad ampio spettro, l'emivita del farmaco è molto lunga e pertanto, il suo effetto dura giorni o settimane anche dopo l'interruzione

45. GRAZIE!!! Farmaci e cuore Abecedario per il Pediatra Agata Privitera U.O.C. di Cardiologia Pediatrica dir. prof. F. De Luca Ospedale Ferrarotto CATANIA www.cardiologiapediatricact.com Catania 7 maggio 2011