Estrategia para el manejo de KPC Prevención o/y Nuevos ATB

1. Estrategia para el manejo de KPCPrevención o/y Nuevos ATB Dr. Washington Alemán E Clínico - Infectólogo

2. KPC. Urgencia en Salud Pública???? • Mecanismos de resistenciafácilmentetransmisibles • Medidas de control incompletas o inadecuada • Pocasopcionesterapéuticasy nuevas? • Dificultades en el diagnóstico • Deficit de laboratorios de Microbiología • Presiónseleccióncontinua

3. Estrategia Prevención • Programas de prevención de IASS • Uso adecuado de ATB • Decisión política Manejo • ATB antiKPC • Nuevos ATB • Monoterapia vs tto combinado

4. Componentes de Programa de Prevención de IASS y Uso Adecuado de ATB Microbiología Lavado de Manos Bioseguridad Limpieza e Higiene Hospitalaria Esterilización y desinfección Vigilancia de procedimientos Uso Adecuado de ATB Vigilancia epidemiológica Estudios de brotes

5. Componentes de Programa de Prevención de IASS y Uso Adecuado de ATB Microbiología Lavado de Manos Bioseguridad Limpieza e Higiene Hospitalaria Esterilización y desinfección Vigilancia de procedimientos Uso Adecuado de ATB Vigilancia epidemiológica Estudios de brotes

7. Uso de Antimicrobianos • No hay una “receta” única que sirva para todos los hospitales de manera general • Hay que individualizar las estrategias • Indispensable los patrones de sensibilidad de las instituciones • Las intervenciones son dinámicas • No alcanza con restringir cefalosporinas o quinolonas como única medida • Evitar usoexclusivo de familias de antibióticosprescribiendodistintosantibioticos

8. Uso de ATB como prevención de KPC • Restringir el uso de beta lactámicos • Regresar a ATB “viejos”: aminoglucósidos, cloranfenicol, fosfomicina , doxiciclina • Dosis adecuadas e Infusión continua en betalactámicos • Descalonar • Biomarcadores • Acortar los tiempos de tratamiento atb • Medicamentos de calidad

10. ¿Cuáles son los Factores de Riesgo? 1. Gasink K. Inf Cont Hosp Epi. 2009 Dec;30(12):1180-5. 2. Perez F. Antim Agents Chem. 2011 Jun;55(6):2585-9. 3. Patel N. Antim Chem. 2011 Jul;66(7):1600-8. 4. Mouloudi E. Inf Cont Hosp Epi. 2010 Dec;31(12):1250-6. 5. Gregory CJ. Inf Cont Hosp Epi. 2010 May;31(5):476-84. 6. Hussein K. Inf Cont Hosp Epi. 2009 Jul;30(7):666-71.

11. REGLAS DE ORO PARA EL USO DE ANTIBIÓTICOS • Conocer la Epidemiología local • Iniciar ATB pronto y en forma acertada • Disminuir la Presión selectiva escogiendo el ATB de acuerdo al microorganismo y su mecanismo de resistencia. • Con cultivo (+) De-escalar

12. Tratamiento ATB: Nuevo paradigma • Elige el ATB másefectivodesde el inicio • Basa la selección del ATB en la susceptibilidad local. • Usa ATB de amplioespectroprecozmente. • Optimiza la dosis y la ruta de administración de ATB • Administra el ATB el menortiempoposible • Ajusta o frena el ATB lo antes posible Masterton RG . Crit Care Clinics 2011

13. Algunas estrategias enmarcadas en el programa apropiado de antibióticos /antibiotic stewardship 1. Establecer Guías /protocolos vs. Restricción en el uso de antibióticos 2. Disminuir Presión selectiva • Estratificando la infección • Siendo selectivos • De-escalando 1. Kollef M. Drugs. 2003;63:2157–2168. 2. Paterson D et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1006–1012. 3. Levin B et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:13101–13102. 4. Evans RS et al. N Engl J Med. 1998;338:232–238.

14. Correlación entre Consumo de Imipenem y Resistencia de P. aeruginosa Tomado de Lepper PM, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:2920-2925.

15. Antibióticos y probabilidad de seleccionar resistencia durante el tto frente a P. aeruginosa Cox proportional hazard ratios for development of resistance during therapy (mainly respiratory isolates in ICU) • Ceftazidime y cefepime : 0.8 • Piperacillina y Pip/taz : 5.2 • Ciprofloxacina: 9.2 (similar para otras quinolonas • Imipenem: 44 Carmeli. Antimicrob Agents Chemother. 1999.

16. Experiencia Hospital general de Medellin con Restriccion de Ceftriaxone bajo el programa Antimicrobial Stewardship

17. Uso Adecuado de Carbapenémicos

18. Uso adecuado de Carbapénicos • Evitar el uso de Mero e Imipenen en infecciones por enterobacterias leve a moderadas, reservarlas para casos graves • El ertapenen es la droga de elección en infecciones por enterobacterias BLEE y para descalonar de Mero e Imi. • El uso de Mero e Imipenen selecciona pseudomona y acinetobactermultiresistente • Adaptado de Weber DJ. Int J Infect Dis. 2006;10(S2):S17–S24; Livermore DM. Lancet Infect Dis. 2005;5:450–459; Hammond ML. J Antimicrob Chemother. 2004;53(suppl S2):ii7–ii9; Jacoby GA, Munoz-Price LS. N Engl J Med. 2005;352(4):380–391; Livermore DM. Clin Microbiol Infect. 2004;10(suppl 4):1–9.

19. Conclusions: ICU stay, but not initial choice of empirical antimicrobial therapy, was a major predictor of • mortality. Using a carbapenem as definitive therapy was a protective factor for 30-day mortality. The • choice of ertapenem is reasonable for less severely-ill patients who are at risk of ESBL-EC bacteremia and • unlikely to have infection due to Pseudomonas aeruginosa. Conclusions: ICU stay, but not initial choice of empirical antimicrobial therapy, was a major predictor of mortality. Using a carbapenem as definitive therapy was a protective factor for 30-day mortality. The choice of ertapenem is reasonable for less severely-ill patients who are at risk of ESBL-EC bacteremia and unlikely to have infection due to Pseudomonas aeruginosa.

20. BACKGROUND: Infections caused by extended-spectrum β-lactamase (ESBL)-producing gram-negative organisms are a growing concern in hospitalized patients. Traditionally, these infections can be effectively treated by the carbapenem class of drugs. In 2005, our institution initiated a protocol for use of ertapenem, a carbapenem, as the first-line treatment option for these infections. It is unknown whether ertapenem is associated with similar clinical response and microbiologic cure rates as those achieved with group 2 carbapenems (imipenem, meropenem, doripenem).

23. A N T I M I C R O B I A L R E S I S TA N C E Strategies for Reduction in Duration of Antibiotic Use in Hospitalized Patients Biomarcadores Procalcitonina? Programas de uso de Antimicrobianos Clinical Infectious Diseases 2011;52(10):1232–1240 Yoshiro Hayashi, and David L. Paterson

24. Suspender ATB Estabilidad clínica + Procalcitonina normal • La duración de ATB esta relacionada a la evolución clínica • En neumonías por ARM > 7 días • Infecciones por Bacilos negativos NO fermentadores se prolonga el tratamiento

25. ATB para KPC • Colistin • Tygaciclina • Fosfomicina • Carbapenicos ???

26. Polymixinas Polymixina B • Más activo e vitro • Catiónico , estable • Derivado de Bacilluspolymyxa • Forma tópica , IV y IM • Presentación en Unidades Internacionales PolimixinaE • Colistin • colistinmetanosulfonato sódico, colistinsulfometato sódico • Menos nefrotoxico • Derivado de Bacyluscolistinus • Forma tópica, IV , IM e inhalatoria

27. Colistin • Re-emergido como droga para BGN multi-R • Buena actividad contra Klebsiellaspy E. coliproductoras de KPC • Sinergia con Tigeciclina/Carbapenem/Doxiciclina/Rifa • PK/PD concentración dependiente (AUC/MIC) • Emergencia de resistencia (14-16%) • Resultado muy sensible a dosificación adecuada • Dosis carga (4 mg/Kg peso ideal); 300 mg para 75 Kg. • Dosis mantenimiento, 300 – 400 mg/día, dividido en 2 o 3 dosis. • Ajuste en la Insuficiencia Renal. • Toxicidad Renal y Neurológica • Kosmidis C, et al. European Infect Dis.2012;6:28-34 • Akova M, et al. ClinMicrobiolInfect. 2012;18:439-448

28. Colistin : Mecanismos de Resistencia

30. Colistin : Resistencia

32. Conclusions: Our study suggests that treatment with colistin in patients with pulmonary infection with multi-resistant Acinetobacterbaumanniicould be more efficient if it were to be administrated solely nebulized or in combination with IV colistin rather than administered solely intravenously.

33. Tigecyclina • Derivado de Tetraciclinas. • Desarrollada para NAC, Inf. Abdominales, Partes blandas. • Baja concentración plasmática, en orina y en SNC. • Bacteriostático • Resistencia en Enterobacterias KPC en aumento. • Dosis: – Carga: 100 mg i.v., infusión 30-60 min. – Mantenimiento: 50 mg, i.v. cada 12 hs. •No indicado en Bacteriemias • Útil en asociación con Colistin. • Doan T-L, et al. Clin Therap. 2006;28:1079-1106 • Akova M, et al. ClinMicrobiolInfect. 2012;18:439-448 • Tasina E, et al. Lancet 2011

34. TigecyclinaMecanismos de resistencia • La Tigeciclinaes vulnerable a las bombas de flujo multifármacos codificadas cromosómicamente de Proteus y Pseudomonasaeruginosa • Los microorganismos de la familia Proteeae (Proteusspp., Providencia spp., y Morganellaspp. ) son generalmente menos sensibles a tigeciclina que otras Enterobacteriaceae. • La disminución de la sensibilidad en ambos grupos se ha atribuido a la sobreexpresión de la bomba de flujo multifármacos no específica AcrAB. • Se ha notificado sensibilidad reducida en Acinetobacterbaumannii, atribuida a la sobreexpresión de la bomba de eflujo AdeABC

36. Fosfomicina • Antibiótico natural, inhibe síntesis pared bacteriana. • Amplio espectro antibacteriano. Muy buena actividad contra Enterobacteriasresistentes. • Muy buena distribución tisular y penetración intra-celular. Alta concentración urinaria y SNC. • Vida media corta (1,5 – 2hs). • Riesgo de emergencia de resistencia intratratamiento. • Sinergia con Meropenem, Colistin y Gentamicina. • Uso asociado, salvo Infección Urinaria no complicada. • Dosis: 12 a 24 grs por día, dividido cada 6 hs. • Limitaciones: Alta carga de Sodio Ajuste en Insuficiencia Renal • Michalopoulos A, et al. ClinMircbiolInfect. 2010;16:184-86

37. Fosfomicina Antibiótico obtenido a partir de una cepa de Streptomycesfradiae. Su estructura corresponde al ácido L-(cis)1,2 epoxipropilfosfónico FosfomicinaTrometamol

38. LancetInfectDis 2010; 10: 43–50

39. INHIBE LA UDP-N-ACETILGLUCOSAMINA ENOLPIRUVIL TRANSFERASA

40. EFECTIVIDAD CLINICA DE FOSFOMICINA • 4 estudios estimaron efectividad clínica: 2 evaluaron uso de fosfomicina oral en el • tratamiento de infecciones de la vía urinaria inferior producidas por E. coli BLEE en • pacientes con varios factores de riesgo. • Cura clínica: 75 de 80 (93.8%) pacientes. • Dosis única de fosfomicina fue igualmente efectiva que amoxi-clav por 5 a 7 días en • pacientes con patógenos susceptibles.

41. CONCLUSIÓN Fosfomicina mantiene su actividad frente a cepas productoras de BLEE y no presenta resistencia cruzada con otros grupos de antimicrobianos

42. Utilidad Carbapenems para KPCCIM ≤4 TTO combinado • 50% tiempo x encima de CIM 4 con altas dosis (2 gr) con infusión de 3 hs de MER

43. This review demonstrated that monotherapyis associated with higher treatment failure rates compared to combination therapy when managing infections due to KPC-producing bacteria, particularly when treating respiratory infections. Polymyxins and carbapenems when used alone were associated with higher treatment failure than when used in combination.

47. “El amor entra por los ojos y las infecciones por las manos” Muchas gracias