La toxicocinétique dans l’évaluation des risques

1. La toxicocinétiquedans l’évaluation des risques ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Alain Bousquet-Mélou Département des Sciences Biologiques et Fonctionnelles

2. Évaluation qualitative et/ou quantitative de l’exposition relation dose/réponse Estimation quantitative de la fréquence des effets adverses susceptibles de se produire dans une population Les étapes de l’analyse des risques • Évaluation des risques Identification des dangers Évaluation de l’exposition Caractérisation du danger Caractérisation du risque TK • Gestion du risque • Communication sur le risque

3. Apports de la toxicocinétique • Apports qualitatifs ou semi-quantitatifs • Y-a-t-il exposition? • Le profil d’exposition chez l’espèce expérimentale est-il représentatif de celui de l’espèce d’intérêt? • Interprétation minimale des données • Apports quantitatifs: dosimétrie/modélisation • Relation dose/exposition/effet • Extrapolations interspécifiques • Évaluer ou moduler les facteurs d’incertitude • Estimer une dose de référence en prenant en compte les différentes sources de variabilité (Monte Carlo)

4. Apports de la toxicocinétique

5. Apport de la toxicocinétique à l’évaluation de l’exposition(au sens pharmacocinétique)

6. Les principales voies d’exposition aux polluants Sources d’émission Air Sol Eau Aliment Dose externe Ingestion Inhalation Percutané Ingestion Inhalation Percutané Inhalation Percutané Ingestion Dose interne Exposition

7. Les paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent l’exposition Introduction_PK/PD  click

8. Dose externe vs dose interne pour expliquer les effets EFFET EFFET Dose externe Dose interne AUC=dose*biodispo/clairance DOSE Une moindre dispersion est attendue dans la relation AUC/effet que dans la relation dose/effet

9. Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris Dose interne Rapport des AUC Rapport des Dose externe Frequency

10. Comment passer de la dose externe à la dose interne:L’approche PK/PD (TK/TD)

11. PK/PD PK PD Réponse corps cibles Dose externe Plasma concentration dose interne:AUC Dose titration Réponse Dose externe Boite noire

12. PD PK TK Dose de référence (BMD) Dose journalière admissible Dose journalière tolérable Dose sans effet observé Dose sans effet nocif observé Une relation fondamentale Dose = Clairance plasmatique x concentration de référence Biodisponibilité

13. Détermiation d’une dose de référence 10% (DL10%) PK DL10 = DL10 - est une variable hybride (PK and PD) et non un paramètre PD PD ClairancexEC10 Bioavailability PK

14. De la dose externe à la dose interne ou exposition Variable PK Dose interne exposition Paramètre PK Dose externe

15. L’approche PK/PD (TK/TD):un outil d’extrapolation

16. PK/PD: de l’in vitro à l’in vivo In vivo Réponse Corps Plasma concentration Extrapolation in vitro  in vivo In vitro Medium concentration Réponse Test system

17. PK/PD: d’une espèce à une autre Modèle animal Réponse Espèce1 Plasma concentration Extrapolation interspécifique Homme Plasma concentration Réponse Espèce2

18. Le fait de reconnaître qu’une dose est une variable PK/PD donne un outil d’extrapolation interspécifique sous réserve de faire l’hypothèse que les principaux facteurs de variation interspécifiques sont PK

19. Extrapolation interspécifique • Objectif : Obtenir la même exposition (AUC) chez les 2 espèces pour obtenir les mêmes effets • Dose = AUC x Cl AUChomme= AUCrat = = Dose homme = Dose homme Dose rat Clrat Clhomme Clhomme x Dose rat Clrat

20. Extrapolation interspécifique Dose espèce1 x Cl espèce2 Cl espèce1 Dose espèce2 =

21. Extrapolation interspécifique • Que faire quand la clairance de l’homme est inconnue? • Approche allométrique Extrapolation de l’animal à l’homme

22. Extrapolation interspécifique Relation allométrique Log parametre Log Poids Log y = a + b Log Poids y = coefficient xPoidsb

23. Extrapolation interspécifique Dose espèce1 x a.Pbesp.2 a.Pbesp.1 Dose espèce2 =

24. Extrapolation interspécifiqueLa « loi » des surface • Le métabolisme du xénobiotique est fonction de la surface corporel ou du poids métabolique • Dosehomme = sf  Dosesouris • sf = (BWhomme/BWsouris)1-b • b est fixé empiriquement à 0.75

25. Apport de la TK et de la TD à la sélection des facteurs d’incertitude

26. KINETICS DYNAMICS KINETICS DYNAMICS Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécurité Différences interspécifiques Variabilité interindividuelle 10 10 Extrapolation d’un groupe d’animaux d’expérience à l’homme moyen et de l’homme moyen aux sous-groupes de population potentiellement sensible

27. Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécurité

28. Les facteurs d’incertitude(de variabilité, de sécurité…) • Valeur par défaut: 100 ou plus • Doivent refléter: • La variabilité PK & PD au sein des populations humaines • L’incertitude de l’extrapolation animal/homme (=10) • Incertitude dans les extrapolations liées à la durée des études (souvent plus courtes que pour l’espace d’inférence) • Incertitudes liées dans les extrapolations d’une DMENO (LOAEL) à une DSENO (NOAEL)

29. Les facteurs d’incertitude par défaut:Remplacement par des données expérimentales • Initiative de l’IPCS en 2001: utilisation des Chemical-specific adjustment factors (CSAF) c’est-à-dire de données expérimentales pour moduler ou remplacer les facteurs par défaut • CSAF pour le passage toxicocinétique animal/homme • Données PK • CSAF pour le passage toxicodynamique • Données PK/PD ex: animal/homme (ex: EC10animal vs. EC10homme) • CSAF pour la variabilité PK chez l’homme • PK de population • CSAF pour la variabilité PD chez l’homme • PK/PD de population Toxicolgy letters 2003 138 151-160

30. Prediction de la variabilité TK ou TK/TD au sein de la population humaine avec des simulations Monte Carlo

31. Modèles probabilistes (stochastiques) • Prise en compte des différentes sources de variabilité et d’incertitude dans l’estimation de l’exposition

32. Simulations Monte Carlo Les simulations MC permettent d’introduire de la variabilité dans un modèle • Modèle déterministe • Modèle Stochastique • Prend en compte la moyenne ou tout autre simple valeur fixée (point estimate) • Donne une seule valeur possible Prend en compte la variance des paramètres et les covariances entre paramètres Donne une étendue de valeurs probables

33. Estimation d’une dose par simulation de type Monte Carlo(valeurs en points fixes remplacées par des distributions Log normal distribution: Dose pour atteindre un certain critère Uniform distribution:

34. Distribution des doses Dose distribution

35. Distribution des doses

36. Peut être prédite par un modèle d’exposition (enquêtes, surrogates etc) Probabilité d’un effet indésirable (PEI) • Modèle de régression logistique pour relier l’exposition à la probabilité d’occurrence de l’effet indésirable Independent variable Placebo effect Dependent variable sensitivity 2 parameters: a (placebo effect) & b (slope of the exposure-effect curve)

37. Variabilité de paramètres physiologiques

38. An add-in design to help Excel spreadsheet modelers perform Monte Carlo simulations • Others features • Search optimal solution (e.g. dose) by finding the best combination of decision variables for the best possible results

39. Monte Carlo - Home Page McNamara et al.Design, development and validation of software for modelling dietary exposure to food chemicals and nutrients Food additives and contaminants 2003 vol20 ppS8-S26

41. Analyse de sensibilité • Consiste à identifier les facteurs (paramètres, entrées) (X) qui interviennent le plus sur la variabilité de la réponse (Y(X)) et si certains facteurs interagissent entre eux. • Aide au gestionnaire

42. Analyse de sensibilité Contribution la plus importante à la variabilité

43. Limites de l’approche Monte Carlo:absence de connaissance a priori sur les distribution PK & PD • Connaissances d’expert pour générer des distributions considérées comme typiques

44. Conclusions • Apports évidents de la TK • Mauvaise compréhension de certains concepts fait parfois rejeter l’approche • Extension des concepts aux biomarqueurs (longues expositions)