Envolvimento Renal nas Vasculites ANCA-relacionadas Denise Segenreich R4 de Nefrologia do HCFMUSP

1. Envolvimento Renal nas Vasculites ANCA-relacionadasDenise SegenreichR4 de Nefrologia do HCFMUSP

2. Histórico • A primeira descrição detalhada de uma vasculite necrotizante se deu em 1866 por Kussmaul e Maier com a denominação de periarterite nodosa. No início do século XX esse termo foi substituído por poliarterite nodosa (PAN). • A distinção entre a existência de 2 formas de PAN (a extraglomerular e a glomerular) ocorreu na década de 40, e até 1994 a forma glomerular era conhecida como poliarterite nodosa microscópica. Após o consenso de Chapel Hill, convencionu-se denominar a PAN microscópica de poliangeíte microscópica, uma vez que muitos pacientes tem a lesão restrita a arteríolas, vênulas e capilares sem arterite.

3. Histórico • Em 1936, Wegener descreveu a variante granulomatosa da PAN com acometimento preferencial de trata respiratório (Granulomatose de Wegener) e em 1951 Churg e Strauss descreveram a variante granulomatosa associada a componente atópico e eosinofilia (Sd. de Churg-Strauss) • A partir de 1982 foram descritos os primeiros casos de pacientes com vasculite sistêmica e glomerulonefrite necrotizante nos quais foram detectados a presença de anticorpos ANCA. E somente após 1985 a importância desses marcadores foi estabelecida no diagnóstico da Granulomatose de Wegener

5. Classificação: de acordo com consenso de Chapel Hill • Vasculites de pequenos vasos: • Púrpura de Henoch-Schönlein • Crioglobulinemia essencial • Angeíte leucocitoclástica cutânea • Associadas ao ANCA • Granulomatose de Wegener • Poliangeíte Microscópica • Síndrome de Churg-Strauss

6. Anticorpo Anti-citoplasma de neutrófilo (ANCA) • Reagem contra constituintes citoplasmáticos de neutrófilos e monócitos e são importantes marcadores sorológicos para o diagnóstico desse grupo de doenças. • A imunofluorescência indireta utilizando neutrófilos fixados em etanol como substrato, revela 3 padrões distintos de IF: fluorescência granular citoplasmática difusa (c-ANCA), fluorescência perinuclear (p-ANCA) e uma fluorescência inespecífica (ANCA atípico) • Aproximadamente 90% do padrão c-ANCA reage contra o antígeno proteinase 3 (PR3) • Em pacientes com vasculite de pequenos vasos, 90% do casos com padrão de p-ANCA na IF reage contra mieloperoxidase (MPO) • ANCA pode ser encontrado em diversas doenças como tromboangeíte obliterante, esclerose sistêmica, LES, doenças inflamatórias intestinais, artrite reumatóide, HIV entre outras, nesse caso o padrão de IF é na maioria das vezes p-ANCA, relacionados a outros antígenos como lactoferrina, elastase, lisosima e catepsina G.

7. Anticorpo Anti-citoplasma de neutrófilo (ANCA) • Em cerca de 13% das glomerulonefrites mediadas por imunocomplexos é possível a detecção do ANCA. Quando estratificadas para presença de necrose e crescentes a positividade aumenta para 47% e 60% respectivamente sugerindo ser marcador de gravidade nessas doenças. • As frequências relativas da positividade do ANCA na Granulomatose de Wegener, poliangeíte microscópica e a forma de vasculite limitada ao rim são representadas na tabela abaixo

8. Achados histopatológicos: • Lesão característica: gomerulonefrite necrotizante segmentar e focal pauci-imune, com graus variados de proliferação extracapilar e formação de crescentes.

9. Achados histopatológicos: • Componentes celulares dos crescentes: • Prevalência de monócitos-macrófagos nas zonas de necrose e proliferação extracapilar.

10. Achados histopatológicos: • Apesar da localização periglomerular do infiltrado intersticial ser típica, infiltração difusa é encontrada com frequência. • O infiltrado leucocitário é composto por quantidades semelhantes de monócitos-macrófagos e linfócitos T • Quando o infiltrado é maciço ocorre tubulite com ruptura da m. basal tubular e infiltração peri e endotubular

11. Patogênese • ANCA ativa neutrófilos/monócitos que expressam os antígenos do ANCA em sua superfície. Essas células passam a ter capacidade de se aderirem a células endoteliais liberando enzimas proteolíticas e secretando citocinas inflamatórias • Neutrófilos ativados pelo ANCA tem seu mecanismo de apoptose desregulado progredindo para necrose secundária. Microscopia eletrônica demonstra presença de leucócitos necróticos dentro dos capilares

12. Patogênese • As células endoteliais aumentam expressão de moléculas de adesão que promovem interação com células inflamatórias circulantes inclusive de receptores de MPO e PR3 levando a citotoxicidade dessas células. • A ativação de células endoteliais e neutrófilos é importante para o desenvolvimento inicial das lesões, e a progressão das mesmas é acompanhada do recrutamento e ativação de linfócitos T e monócitos. Linfócitos T podem permanecer ativados mesmo após a remissão clínica da doença o que pode explicar em parte a natureza de recidiva/remissão da doença

13. Epidemiologia • Idade acima de 55 anos com pico de incidência entre 65 a 74 anos. • Igual incidência entre homens e mulheres • Mais freqüentes em caucasianos

14. Manifestações Clínicas • Sintomas constitucionais como: febre, emagrecimento, anorexia, sudorese noturna, mialgia e etc. • Síndrome pulmão-rim: cerca de 50% tem comprometimento pulmonar com 10% apresentando hemorragia pulmonar maciça • Acometimento de outros orgãos: púrpura palpável/urticária; neuropatia (mononeurite multiplex mais comumente); dor abdominal/diarréia; artrite/artralgia etc • Manifestações relacionadas ao rim: • hematúria glomerular • proteinúria não nefrótica média de 2 a 3g/d • IRA oligúrica (glomerulonefrite rapidamente progressiva)

15. Manifestações Clínicas

16. Diagnóstico • Quadro clínico • Biópsia renal: glomerulonefrite necrotizante, com ou sem crescentes, IF negativa (pauci-imune) • ANCA positivo em 80% dos casos • Complemento normal

17. Tratamento e prognóstico • O prognóstico das vasculites Anca relacionadas não tratadas é reservado, com uma mortalidade de até 90% em 2 anos, usualmente secundário à insuficiência respiratória. • A introdução de ciclofosfamida e corticóide em altas doses na década de 70 reduziram drasticamente a mortalidade dessa doença

18. Tratamento e prognóstico • Terapia de indução: • Ciclofosfamida • 1,5 a 2mg/kg/d por 3 a 6 meses • 0,5 a 1g/m2 por 3 a 6 meses • Prednisona 1mg/kg por 4 a 8 semanas até remissão, e após reduzindo gradativamente a dose nos meses subsequentes. • Pulsoterapia com metilprednisolona 7 a 15mg/kg/d máx 1g/d por 3 dias no início do tratamento. Não há consenso na literatura sobre a indicação do pulso para todos os pacientes ou apenas para as formas de glomerulonefrites crescênticas ou envolvimento pulmonar mais grave, no entanto maioria dos autores são favoráveis

19. Tratamento e prognóstico • Terapia de indução: • Metotrexate: Pode ser utilizado para pacientes com nódulos ou infiltrados pulmonares sem comprometimento pulmonar grave. Embora possa ser utilizado para tratamento de glomerulonefrite com função renal preservada no lugar da ciclofosfamida, não é recomendado devido às altas taxas de recidiva • Plasmaférese: Ainda não está definido se a plasmaférese acrescenta benefício adicional ao uso de pulsos de solumedrol. As recomendações atuais são para grupos selecionados de alto risco: • Manifestação pulmonar com hemorragia maciça na apresentação • Pacientes dependentes de diálise

20. Tratamento e prognóstico • Terapia de manutenção: Após atingir remissão o corticóide deve ser reduzido progressivamente e a ciclofosfamida substituida pela azatioprina, ou micofenolato mofetil (MMF) .

22. Tratamento e prognóstico • Esquema utilizado pelo grupo de nefrologia clínica do HC-FMUSP: • Pulso de MP 500 a 1000mg por 3 d seguido de prednisona 60mg/d durante 8 semanas e após redução progressiva da dose + Ciclofosfamida 0,5 – 0,75g/m2 IV mensal por 6 meses (alternativamente 2mg/Kg/d VO por 8 a 12 semanas) • A manutenção é feita habitualmente com azatioprina 2mg/kg por 24 a 36 meses ( opções: CF VO ou IV ou MMF)

23. Tratamento e prognóstico • Principais determinantes de pior sobrevida renal: • Disfunção renal grave na apresentação (necessidade de diálise) • Ausência de resposta à terapia imunossupressora • Intensidade de fibrose intersticial e/ou glomeruloesclerose na biópsia inicial.

24. Referências bibliográficas • Morgan D. M, Horper, ANCA-Associated Glomerulonephritis, J Am Soc Nephrol 17: 1224–1234, 2006. • Kamesh L, Harper L, ANCA-Positive Vasculitis, J Am Soc Nephrol 13: 1953–1960Nephrol Dial Transplant (1999) 14: 1366-1375. • Kobold A. C., Van der Gold Y.M, Pathophisiology of Anca-related glomerulonephritis, Nephrol Dial Transplant (1999) 14: 1366-1375 • Glomerulopatias: Patogenia, Clínica e Tratamento. Barros RT, Alves MAR, Kirztajn GM, Sens YAS, Dantas M, 2ª edição, São Paulo, Sarvier, 2006.