Envolvimento renal na crioglobulinemia

1. Envolvimento renal na crioglobulinemia Sabrina de Castro Lorena Patricia Malafronte Disciplina de Nefrologia - HCFMUSP

2. Introdução Crioglobulinemia: • É a presença de imunoglobulinas circulantes no sangue, que precipitam no soro e plasma quando resfriadas a menos de 37°C e se dissolvem quando reaquecidas. • A prevalência de crioglobulinemia clinicamente significativa tem sido estimada em cerca de 1: 100.000, entretanto a presença de níveis circulantes significativos pode ser observada em pacientes com doenças crônicas. • As crioglobulinas são compostas de imunoglobulinas ou uma mistura de imunoglobulinas e componentes do complemento.

3. Introdução • Atualmente tem crescido o interesse nesta patologia devido a sua forte associação com o vírus dahepatiteC (VHC) (80 a 95% dos casos). • Existe a hipótese de que o VHC atue com estímulo para o sistema imune e dessa forma promova expansão clonal de linfócitos B e ativação da produção de auto-anticorpos. • O VHC atua como um dos mais promissores modelos de doença auto-imune-linfoproliferativa induzida por vírus.

4. Classificação • TipoI:Composta deIg monoclonal (IgG ou IgM), geralmente relacionada a desordens hematológicas como Mieloma Mútiplo ou Macroglobulinemia de Waldenstrom’s. • TipoII (mais comum-40% dos casos): Composta por IgG policlonal atuando como antígeno e IgM (fator reumatóide) monoclonal com ação contra IgG. A maioria (80%) apresenta infecção pelo VHC. • TipoIII: também mista,entretanto, tanto a IgG, quanto o fator reumatóide são policlonais. Mais associadas a processos inflamatórios crônicos e autoimunes.

5. Classificação Tipo II e III (crioglobulinemias mistas) podem ser : • Essencial: ausência de patologias associadas • Secundária: associada a patologias: • Infecciosas (vírus Hepatite B, C, HIV, Epstein- Baar) • Neoplásicas (principalmente doenças linfoproliferativas) • Imunológicas (LES, Síndrome de Sjögren) * Devido a alta prevalência do VHC nos pacientes com crioglobulinemia mista, atualmente ¾ dos paciente não devem mais ser classificados como essencial

6. Vasculite crioglobulinêmica Até o momento não existe um consenso para classificação e diagnóstico.

7. Quadro clínico • Crioglobulinemia tipo I: a maioria dos paciente são assintomáticos , entretanto é comum a presença de sinais relacionados a hiperviscosidade e/ou trombose como isquemia digital ou fenômeno de Raynaud. A lesão renal está relacionada a doença trombótica mas é incomum. • Crioglobulinemias mistas(tipo II e III) as principais manifestações clínicas incluem: • Sintomas inespecíficos (artalgia , mialgia, febre); • Púrpura palpável; • Neuropatia periférica; • Hipocomplementenemia (via clássica, com consumo importante de C4, muitas vezes indetectável); • Acometimento visceral (glomerulonefrite, hepatopatia, lesão pulmonar)

8. Quadro clínico

9. Quadro clínico Púrpura pálpavel em paciente com VHC e crioglobulinemia ©2007 UpToDate ®

10. Acometimento Renal • Na crioglobulinemia mista há lesão renal em cerca de 20-30% dos casos na época do diagnóstico da doença. • A doença renal geralmente se torna evidente após o aparecimento do rash purpúrico. • A maioria dos pacientes apresenta como quadro clínico hematúria ou proteinúria assintomática com consumo de complemento e função renal normal ou levemente aumentada. • Síndrome nefrótica, nefrítica ou glomerulonefrite rapidamente progressiva também podem fazer parte das manifestações renais em cerca de 20% dos pacientes.

11. Acometimento Renal Patologia: • A lesão renal reflete o dano inflamatório mediado por depósito de imunocomplexos. Histopatologia: • Microscopia óptica: glomerulonefrite membranoproliferativa tipo I é a lesão mais comum (60 a 80% dos casos). • Imunofluorescência: depósitos de imunoglobulinas e fatores do complemento. Lesões específicas: • Trombos intraluminais compostos de crioglobulina na microscopia óptica • Imunofluorescência com depósito de IgM nas alças capilares • Depósitos subendoteliais na microscopia eletrônica

12. Light micrograph in mixed cryoglobulinemia showing large cryoprecipitates occluding many of the capillary loops (arrows). Courtesy of Helmut Rennke, MD. ©2007 UpToDate ®

13. Light micrograph in mixed cryoglobulinemia showing a membranoproliferative pattern with increased cellularity and thickening of the glomerular capillary walls. The pathognomonic finding is PAS-positive microthrombi composed of precipitated cryoglobulins that are occluding some of the capillary loops (arrows). Courtesy of Helmut Rennke, MD. ©2007 UpToDate ®

14. Immunofluorescence microscopy showing almost pathognomonic diffuse deposition of IgM in the capillary loops in mixed cryoglobulinemia. The subendothelial location of these deposits is suggested by the relatively smooth outer portions (arrows) due to their pressing against the inner aspect of the glomerular basement membrane. Courtesy of Helmut Rennke, MD. ©2007 UpToDate ®

15. Electron micrograph in mixed cryoglobulinemia shows subendothelial deposits (D) under the glomerular basement membrane (GBM) with some of the granular material present within an infiltrating macrophage (arrows). The latter represents a phagocytic process that would remove the cryoprecipitate if no further deposition occurred. Courtesy of Helmut Rennke, MD. ©2007 UpToDate ®

16. Diagnóstico • O diagnóstico compreende principalmente a demonstração laboratorial de crioglobulinas em associação com quadro clínico sugestivo e se possível análise histopatológica. • O resultado negativo na dosagem de crioglobulinas, não afasta o diagnóstico, visto que a presença de falso negativo é muito comum, devido ao erro na coleta, no armazenamento e/ou no manuseio da amostra. • A biópsia das lesões de pele podem confirmar o diagnóstico, já a biópsia renal deve ser reservada para pacientes com doença progressiva ou na dúvida diagnóstica.

17. Tratamento • A abordagem terapêutica da vasculite crioglobulinêmica é complexa, principalmente devido a etiopatogênese complexa, que frequentemente está associada a outras patologias. • O tratamento geralmente é baseado na gravidade dos sintomas e na patologia de base (quando houver). • Paciente assintomáticos: monitorização clínica cuidadosa. • Doença leve sem lesão visceral: tratamento conservador – evitar frio, AINH ou baixas doses de corticóides para dores articulares, mialgias e outros sintomas inflamatórios

18. Tratamento • Doença moderada/severa: Geralmente apresenta acometimento visceral pela vasculite ou trombose, e o paciente precisará de terapia imunosupressora. • Tratamento anti-viral concomitante poderá ser empregado se houver evidência de infecção viral e ausência de contra-indicação. • Medicações imunossupressoras: • Corticóide ou plasmaférese em associação com ciclofosfamida: Considerada como primeira linha em pacientes com complicações da vasculite como glomerulonefrite ou neuropatia.

19. Tratamento • Rituximab (anticorpo monoclonal anti-CD20): tem sido aplicado em pacientes com doença severa com bons resultados e menores efeitos colaterais, quando comparado com a ciclofosfamida. * Apesar da falta de estudos controlados, para verificar o real benefício a longo prazo desta medicação, sua boa tolerância e eficácia sugerem que seu uso seja preferível como terapia imunossupressora.

20. Tratamento • Associação com VHC: • A terapia combinada com anti-virais e imunossupressores deve ser o tratamento de escolha para a doença severa renal. • No caso de acometimento renal deve ser introduzidos medicações anti-proteinúricas (IECA, ARAII). • Na fase aguda: plasmaférese e esteróides podem ser utilizados para remover crioglobulinas circulantes, ou ainda o rituximab. • O tratamento anti-viral deve ser realizado de preferência com a associação de interferon peguilado e ribavirina por no mínimo 48 meses.

21. Tratamento

22. Bibliografia • Ferri C e cols. Cryoglobulinemic vasculits. Curr Opin Rheumatol 18:54 -2006. • Kamar N e cols. Treatment of hepatitis C-virus-relates glomerulonephritis. Kidney international (69)436- 439, 2006. • Toledo Barros R e cols. Glomerulopatias: Patogenia, Clínica e Tratamento. 2° edição 2006. Editora Sarvier. • Peng S e cols. Overview of cryoglobulin and cryoglobulinemia. Uptodate 2007.www.uptodate.com • Flamm e cols. Clinical manifestation and diagnosis of mixed cryoglobulinemia. Uptodate 2007.www.uptodate.com • Flamm e cols. Treatment of essential mixed cryoglobulinemia. Uptodate 2007.www.uptodate.com