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POPS, salute riproduttiva femminile ed esposizione in utero

First Technical Workshop/National Meeting Project LIFE08 ENV/IT/000423 “WOMENBIOPOP” Linking Environment and Health: a Country-based Human Biomonitoring Study on Persistent Organic Pollutants in Women of Reproductive Age Roma, 8 - 9 novembre 2010. POPS,

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POPS, salute riproduttiva femminile ed esposizione in utero

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Presentation Transcript

  1. First Technical Workshop/National MeetingProject LIFE08 ENV/IT/000423 “WOMENBIOPOP”Linking Environment and Health:a Country-based Human Biomonitoring Studyon Persistent Organic Pollutants in Women of Reproductive AgeRoma, 8 - 9 novembre 2010 POPS, salute riproduttiva femminile ed esposizione in utero Maria Grazia Porpora, Eliana Fuggetta, Ludovica Imperiale, Serena Resta, Adele Ticino DIPARTIMENTO DI SCIENZE GINECOLOGICHE E OSTETRICHE E SCIENZE UROLOGICHE

  2. Inquinanti persistenti e salute riproduttiva Specie Riduzione della fertilità, ermafroditismo, alterazione della differenziazione sessuale (Lindane, Endrin, PCP, DDT/DDE, HCB) Riduzione numero di uova deposte, accoppiamento tra femmine, deformità dell’ embrione, subfertilità (DDE, PCBs, PCDDs/Fs, HCB) Anomalie dello sviluppo sessuale (DDT, Dieldrin, PCBs) Poliabortività, infertilità, PCO, cancro, malformazioni, disginesia testicolare nei figli maschi (PCBs,PCP,HCB, PCDDs/Fs, Ftalati) • UOMINI: Disgenesa testicolare, anomalie del liquido seminale, criptorchidismo, ipospadia e cancro del testicolo • DONNE:rischio di carcinoma della mammella, pubertà precoce, anomalie del ciclo, ridotta fertilità, poliabortività, endometriosi, PCO, fibromi uterini, menopausa precoce, patologie tiroidee (DDE,PCBs,PCDDs/Fs,PCP, Ftalati)

  3. Inquinanti sospetti • Persistenti • Diossine/furani, policlorobifenili, eteri polibromobifenili, • pesticidi organoclorurati, piombo, composti perfluorurati • Non persistenti • Erbicidi (e.g., atrazine), pesticidi organofosfati, solventi quali il toluene, xilene, • Stirene e percloroetilene, metil mercurio, Ftalati, bisfenolo A,tabacco.

  4. Possibili meccanismi coinvolti nel danno da tossici ambientali “Interferenti endocrini” (Eds)*: Influenzano il sistema endocrino agendo come antagonisti o agonisti “Immunotossici”: Agiscono direttamente o indirettamente sul sistema immunitario (inibizione, disregolazione) Interferenza con il sistema riproduttivo *Definito dalla Commissione Europea come una sostanza esogena o una miscela di sostanze, che altera la funzione del sistema endocrino e di consequenza causa effetti dannosi sulla salute di un organismo, la sua progenie o subpopolazioni.

  5. Meccanismo di azione degli EDs Indiretto Richiede la conversione metabolica o interferisce con gli ormoni endogeni Diretto simile ad una molecola endogena Alterazione dei normali processi cellulari Anormale crescita, funzione e morte cellulare

  6. INTERFERENZA CON GLI ORMONI SESSUALI EffettiEstrogenici • 1.Alta potenza- farmaci • DES (dietilibestrolo) • etinilestradiolo • 2.Media potenza- fitoestrogeni • fitoestrogeni: isoflavoni e.g. genistein, daidzein,cumestani, e.g.cumestrolo. lignani • 3. Bassapotenza— agentioccupazionali o ambientali • Bisfenolo A • Octilfenolo e nonifenolo • pesticidi come clordecone, DDT, dieldrin, endosulphan, p,p-metossicloro, taxafene EffettiAntiandrogeni • p, p’-DDE (ilmaggiormetabolita del DDT) • ftalati, e.g. DBP, DEHP • pesticidi, come linurano, procimidone, metaboliti del vinclozolino VARI (estrogenico, anti estrogenico, antiandrogenico, antiprogesterone) • Diossine, furani , PCBs, Pesticidi (HCH)

  7. INTERFERENTI ENDOCRINI • Gli Eds hanno minoreaffinitàdegli ormoni endogeni per i recettori • Necessarie concentrazioni fino a100,000 volte maggiori degli ormoni endogeni per ottenere lo stesso effetto • L’esposizione è continuaper il bioaccumulo nella catena alimentare • L’esposizionecronicabilancia la bassa affinità per i recettori • Effetti su più organi • Polimorfismi genici possono giustificare una diversa sensibilità individuale • Esposizione a più POPs può determinare effetti diversi

  8. ESPOSIZIONE A POPS: POSSIBILI EFFETTI SULLA SALUTE RIPRODUTTIVA FEMMINILE • Menarca precoce e Irregolarità mestruali • Aborto spontaneo • Infertilità e poliabortività • Endometriosi • Effetti sulla gravidanza • Effetti sul feto e nella vita postnatale

  9. Effetti “in vitro” e nell’animale dei POPs • “Diossine” e PCBs in vitro: • Aumentoattivitàdellemetalloproteasi(MMPs) conmaggiore invasività del tessuto endometriosico • Amplificazionedell’espressionegenicadiCYP1A1neltessutoendometriosico • PBDEs: attività antandrogenica • PCDDs nelratto:riduzione del peso dell’ovaioe bloccodell’ovulazione • TCCD nelratto: riduzionedell'espressionegenicadella 17-a- idrossilasi, • Gamma-HCH: immonotossico, effettoestrogenicoantiestrogenico e antiprogestinico • l’esposizione in utero a TCCD nel topo crea un fenotipo uterino resistente al progesteroneed èassociata a infertilitàe parto pretermine nell’età adulta • L' esposizione prenatale a BDE-99 nel ratto provoca oligospermia e alterazioni strutturali dell'ovaio in età adulta • L’esposizione in utero può modificare l’espressione genica che porterebbe alla manifestazione di malattie nell’adulto (Bruner-Tran, 2010; Kuryama, 2005; Dolynay DC et al, 2007: Tang WY et al, 2007) (Kuil CW, 1998; Curry TEl, 2003; Windham , 2005; Bonfinger 2001; Wood , 2002; Ueh , 2003, 2005; Stoker 2005; Brunnberg, 2007: Gao , 1999; Petroff l, 2000, 2001; Valdez 2009; Pathak 2010))

  10. PCBs, DDT, HBC e Riproduzione • PCB, p,p’-DDE E HCB sono presentinel fluido follicolare e potrebbero alterare lo sviluppo dell’ovocita • PCDDs e PCDFpotrebbero esercitare un effetto stadio-specifico sullo sviluppo embrionale precoce • Alti livelli di p,p'-DDEsono correlati ad una diminuzione progesteronedurante la fase luteinica • Il p,p'-DDEstimola l’attività dell'aromatasi delle cellule della granulosa esercitando un effetto sinergico con l’FSH • Alti livelli di p,p’ DDE nel siero e nel liquido follicolaresono associati a fallimento della fecondazione in vitro (De Felip et al, 2001, Drbohlav et 2005; Meeker et al, 2009; Tsutsumi et al 1998; Younglay et al 2002; Windham et al. 2005; Youglay et al.2004)

  11. PCBs, p-p'DDE e fecondabilità PCB153 e Fecondabilità p,p’ DDE e Fecondabilità

  12. ASSOCIAZIONE TRA FECONDABILITÀ E CONCENTRAZIONE SERICA DI PBDES Harley KG, Marks AR, Chevrier J, Bradman A, Sjödin A, Eskenazi B. Environ Health Perspect. 2010 Kim G. Harley et al.2010

  13. “TCDD e TIME TO PREGNANCY” Epidemiology 2010;21: 224–231 AssociationBetweenSerumTCDD Levelsand TimetoPregnancyfor 278 women WhoTriedtoBecomePregnantAfter the Explosion AssociationBetweenSerumTCDD Levelsand InfertilityBased on 285 WomenWhoTriedtoBecomePregnantAfter the Explosion

  14. POLIABORTIVITA’ E POPs Chlorinated hydrocarbon blood levels in 89 patients with repeated miscarriages Gerhard I. et al., Environ Health Perspect, 1998 Associazione significativa tra livelli di gamma-HCH e polabortività % above reference • In uno studio caso-controllo non è stata riscontrata nessuna associazione significativa tra livelli di PCB, exaclorobenzene e DDE e aborto ricorrente (Sugiura-Ogasawaraet al AJRI 2003)

  15. E’ stato ipotizzato che l’esposizione a Diossine,dibenzofurani (PCDFs) e policlorobifenili (PCBS)e pesticidipossa aumentare il rischio di endometriosi

  16. RUOLO DEI POPS NELL’ ENDOMETRIOSI • come intereferenti endocrini • come immunosoppressori

  17. Inquinanti organoclorurati e endometriosi: studi caso-controllo

  18. STUDIO CASO - CONTROLLO ISTITUTO SUPERIORE DI SANITA’ DIPARTIMENTO DI GINECOLOGIA E OSTETRICIAUniversita’ “ Sapienza” Roma 160 donne in età riproduttiva (Range 18-40) Laparoscopia Conferma istologica Valutazione dei livelli ematici di PCBs,diossine e pesticidi organoclorurati Valutazione di parametri immunologici Valutazione di Fattori di suscettibilità individuale(polimorfismi genetici della GSTs)

  19. PAZIENTI: 158 donne (età media 31 anni, range 18-40) • 80 casi e 78 controlli (masse annessiali benigne) • Mai allattato, nessuna esposizione professionale a POPs • Assenza di patologie immunologiche, ormonali o malattie croniche • No infertilità nei controlli Porpora MG et al. Environ Health Perspect 117:1070–1075 (2009)

  20. Dioxin-like PCBs: #118, 156 e 167 Non dioxin-like PCBs: #138, 153, 170, 180 Controlli casi

  21. La relazione tra i diversi cibi e i livelli diPCBs ep,p’-DDE è stata valutata con un modello di regressione multivariata. L’ assenza di significatività suggerisce che la DIETA non è la principale responsabile dei livelli di queste sostanze.

  22. Quaranta et al, Life Sciences 79 (2006) 491–498 Obiettividello studio • Analisidialcunefunzioniimmunitariedidonne con endometriosi con livelliematicielevatidi PCBs e p,p-DDE rispetto ad un gruppodicontrollo • Analisiilpossibileeffetto “in vitro” dip,p-DDE, PCBs, e unamisceladisostanzesualcunefunzioniimmunologiche

  23. Risultati Serum p,p′-DDE and PCB concentrations (ng/g, lipid base) in women with (cases) and without (controls) endometriosis • Nessuna differenza tra casi e controlli sulla risposta proliferativa e la produzione di immunoglobuline • Ridotta attività citotossica delle NK(measured against K562 target cells at different E/T ratio) Mean ( DS) (p<0.05)

  24. Risultati (A) Effect of in vitro 118, 138, 153, and 180 PCB congeners, p,p-DDE and MIX exposure on the PHA-induced proliferative response of normal human PBMC. (B) Effect of in vitro 118, 138, 153, and 180 PCB congeners, p,p-DDE and MIX exposure on NK-cell-mediated cytotoxic activity. p<0.05

  25. Attraverso la placenta, il feto riceve ossigeno, acqua, elettroliti, glicidi, lipidi, aminoacidi, vitamine, ormoni e anticorpi ed elimina anidride carbonica, acqua, prodotti del catabolismo ed ormoni. • Il trasferimento delle sostanze può avvenire tramite diffusione semplice (O2, CO2 e urea), diffusione facilitata (glucosio e lattato), trasporto attivo, endocitosi, esocitosi. • I risultati dei principali studi indicano che la barriera placentare riduce solo parzialmente il trasporto al feto dei POPs esaminati. • Alcuni componenti e/o metaboliti possono essere più concentrati nel compartimento fetale per il rallentato metabolismo e/o per la presenza di attività metabolica nel tessuto placentare (HCB, PCBs, PBDE ). • I POPS sono presenti nel meconio, nel liquido amniotico e nel sangue del cordone ombelicale.

  26. Esposizione in utero a POPs • IL liquido amniotico prelevato durante amniocentesi rappresenta il campione biologico ottimale per quantificare l’esposizione in utero agli inquinanti persistenti (Octavio P.Luzardo et al. 2009) Esiste una correlazione lineare tra livelli dei POPs (PCBs, pesticidi organoclorurati, PCDFS, diossine) nel sangue materno e in quello del cordone (Abballe A, et al 2008 , Murphy V, et al 2006)

  27. EFFETTI SULLA GRAVIDANZA E SUL PRODOTTO DEL CONCEPIMENTO Gli xenobiotici hanno un potente effetto tossico sul sistema immunitario, nervoso, endocrino e sull’apparato genitale Ritardo di crescita intrauterina Parto pretermine Basso peso alla nascita Piccolo per età gestazionale (SGA) Ridotta circonferenza cranica e lunghezza del neonato. Alla nascita: Malformazioni dell’ apparato genitale (ipospadia, riduzione distanza ano genitale), diabete, patologie tiroidee, ipoacusia, disordini neurocomportamentali Aumento di patologie durante l’accrescimento e nella vita adulta

  28. Fertil Steril2008; Fertil Steril208;

  29. EFFETTI SUL FETO E SUL NEONATO • SISTEMA IMMUNITARIO: asma e allergie, infezioni respiratorie ricorrenti, otite media, atrofia timo • SISTEMA NERVOSO: difficoltà di attenzione, apprendimento e memoria, povertà di linguaggio, ridotto QI, neuropatia periferica • SISTEMA ENDOCRINO: disfunzioni tiroidee, obesità infantile, irregolarità mestruali • APPARATO GENITALE: criptorchidismo, microspadia, ipospadia, fusione labiale, aumento distanza ano-genitale Crinnion WJ. Maternal levels of xenobiotics that affect fetal development and childhood health. [Journal Article, Review]. Altern Med Rev 2009 Sep; 14(3):212-22.

  30. FATTORI COINVOLTI NEGLI EFFETTI DEI TOSSICI AMBIENTALI • “Timing” e intensità di esposizione • Suscettibilità del tessuto bersaglio • Resistenza dell’ospite L’effetto provocato da queste sostanze può variare in relazione al sesso e all’età (Pryor et al., 2000; Hallgren and Darnerud, 2002).

  31. E’ possibile che fattori genetici, quali mutazioni dei geni coinvolti nei processi di detossificazione possano predisporre al danno causato dall’esposizione ai POPs(Baranova et al, 1996; Baranova et al, 1997; Kennedy 1999, Liu 2006; Yang 2006;)

  32. Conclusioni e questioni aperte • Molti POPs interferiscono negativamente sulla salute riproduttiva • Meccanismi di azione ancora poco chiari • Diversa suscettibilità delle varie specie animali • I dati sugli animali possono essere fuorvianti • Fattori genetici responsabili della diversa suscettibilità individuale • Interazione gene- ambiente ancora da chiarire • Periodo di esposizione(feto-bambino adulto) e della dose • L’esposizione a più inquinanti (effetto additivo, sinergismo potenziamento o antagonismo) • L’esposizione intrauterina come fattore di rischio di patologie neonatali o nella vita adulta • Necessari studi clinici a longitudinali

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