Óscar Herreros Hospital Universitario de Canarias La Laguna - Tenerife

1. I Curso de intervenciones terapéuticas en los trastornos mentales de la infancia y la adolescencia:“ANTIDEPRESIVOS” Óscar Herreros Hospital Universitario de Canarias La Laguna - Tenerife

2. 1.- Antidepresivos tricíclicos

3. Antidepresivos tricíclicos: utilidad clínica

4. Fobia escolar y ansiedad de separación • Imipramina: • Gittelman-Klein and Klein (1973) (estudio a 6 semanas doble ciego, signif. frente a placebo) • Klein et al. (1992) (doble ciego, no signif.) • Bernstein et al. (1990) (doble ciego con alprazolam y placebo, no signif.) • Clorimipramina: • Berney et al. (1981) (doble ciego, no signif.)

5. TDAH • Imipramina: • Winsberg et al. (1972) (frente a dextroanfetamina y placebo: ambos signif.) • Rapoport et al. (1974) (frente a metilfenidato y placebo: ambos signif.) • Werry et al. (1979) (frente a metilfenidato y placebo: ambos signif., e INI superior a MPH) • Desoprimían: • Garfiñe et al. (1983) (frente a clorimipramina, metilfenidato y placebo: MPH superior en stms. conductuales, ATC en afectivos) • Biederman et al. (1989) (superior frente a placebo) • Singer et al. (1995) (frente a clonidina y placebo en TDAH y Tourette, superior a ambos)

6. TDAH: inconvenientes • Posible disminución de la eficacia y aumento de la hostilidad con el tiempo (Quinn and Rapoport, 1975) • Casos descritos de muerte súbita con el uso de desipramina

7. Depresión Mayor • Imipramina: • Resultados negativos frente a placebo (Puig-Antich et al., 1987) • Nortriptilina: • Resultados negativos frente a placebo (Geller et al., 1992) • Desipramina: • Resultados negativos frente a placebo (Boulos et al., 1991; Kutcher et al., 1994; Klein et al., 1998) • Amitriptilina: • Resultados negativos frente a placebo (Kye et al., 1996; Birmaher et al., 1998)

8. ATC e ineficacia en depresión • Alta tasa de respuestas a placebo • Sesgos muestrales (casos graves, resistentes, crónicos) • Alta comorbilidad • Dificultades para tipificar un inicio de Trastorno Bipolar

9. Trastorno Obsesivo Compulsivo • Clorimipramina: • DeVeaugh-Geiss et al. (1992): resultados significativos frente a placebo • Flament et al. (1985): resultados significativos frente a placebo

10. Trastorno Autista • Clorimipramina: eficaz para las conductas ritualistas (Gordon et al., 1993) frente a desipramina y placebo

11. Enuresis nocturna • Múltiples estudios doble ciego certifican su utilidad en este trastorno, sobre todo de Imipramina (Poussaint y Ditman, 1965; Rapoport et al., 1980)

12. Antidepresivos tricíclicos: efectos adversos

13. Efectos cardiovasculares • Muertes súbitas inexplicables (Abramowicz, 1990; Biederman, 1991; Riddle et al., 1993; Varley et al., 1997) • Cambios en el ECG en los tratamientos a largo plazo (Leonard et al., 1995) que recomiendan monitorización periódica del paciente

14. Sistema nervioso autónomo • Disminución de la tasa de latido cardíaco (Walsh et al., 1994; Mezzacappa et al., 1998)

15. Antidepresivos tricíclicos: enfoques futuros

16. ATC: enfoques futuros • Valorar su seguridad y eficacia frente a los nuevos antidepresivos • Valorar la incidencia real de muertes súbitas • Valorar su utilidad en relación al momento madurativo del SNC

17. Antidepresivos tricíclicos: relevancia clínica

18. ATC: relevancia clínica • Con los datos actuales disponibles, no deben considerarse de primera elección en las intervenciones psicofarmacológicas en niños y adolescentes. • En todo caso, su prescripción debe implicar el control ECG periódico

19. 2.- Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

20. ISRSs: utilidad clínica

21. ISRSs: ventajas sobre los ATC • Mayor seguridad • Menor toxicidad • Menos efectos secundarios • Mayor espectro de acción (teórico)

22. ISRSs: peculiaridades • Es posible que, para alcanzar niveles plasmáticos similares que en adultos, la dosis relativa por kilo de peso sea mayor, por lo que la dosis total en niños y adolescentes podría ser similar (o incluso mayor) que en adultos

23. Depresión • Fluoxetina: dos estudios doble ciego frente a placebo en pacientes “resistentes” (Boulos et al., 1992; Ghaziuddin et al., 1995) y un tercero en depresión mayor en niños y adolescentes (Emslie et al., 1997) significativos, más un estudio de seguimiento a largo plazo (Emslie et al., 1998) • Sertralina: estudios doble ciego significativos (Wagner et al., 2003) • Paroxetina: estudios doble ciego y abiertos significativos (Miranda et al., 2003; Rey-Sánchez y Gutiérrez-Casares, 1997) • Citalopram: estudios abiertos favorables

24. Trastorno Obsesivo Compulsivo (1) • Fluvoxamina: estudios multicéntricos doble ciego frente a placebo positivos (Riddle et al., 2001; Riddle et al., 1996) • Sertralina: estudios doble ciego frente a placebo y de seguimiento a largo plazo signifs. (Wagner et al., 2003; Cook et al., 2001; March et al., 1998; Wolkow et al., 1997) AMBOS APROBADOS PARA ESTE USO EN NIÑOS • Fluoxetina: estudios doble ciego frente a placebo y de seguimiento a largo plazo signifs. (Liebowitz et al., 2002; Geller et al., 2001; Geller et al., 1995)

25. Trastorno Obsesivo Compulsivo (2) • Fluoxetina: estudio doble ciego frente a placebo signif. (Riddle et al., 1992) • Citalopram: estudios abiertos significativos (Mukaddes et al., 2003; Thomsen, 1997; Thomsen et al., 1995) • Paroxetina: estudios ciegos y abiertos significativos (Geller et al., 2003;

26. Trastornos del espectro obsesivo • Rituales en autismo • Conductas autolesivas • Tricotilomanía • Tics / Tourette

27. Mutismo selectivo • Fluoxetina: dos estudio dobles ciego (Black et al., 1992; Black y Uhde, 1994) con un total de 21 pacientes, más un estudio abierto (Dummit et al., 1996) y varios “case report” • Sertralina: estudio doble ciego significativo (Carlson et al., 1999)

28. TDAH • Fenfluramina: ineficaz (Donnelly et al., 1989) • Fluoxetina: posible utilidad en síntomas afectivos fundamentalmente (Barrickman et al., 1991; Gammon and Brown, 1993)

29. Trastornos generalizados del desarrollo • Inciden fundamentalmente en ansiedad, síntomas afectivos, inpulsividad, agresividad y esterotipias • Citalopram: Namerow et al. (2003), Couturier y Nicolson (2002) • Sertralina: McDougle et al. (1998), Steingard et al. (1997) • Fluvoxamina: Martin et al. (2003), McDougle et al. (1996) • Fluoxetina: DeLong et al. (2002, 1998)

30. Otras posibles utilidades • Impulsividad conductual y agresividad • Ansiedad de separación (fluoxetina) • Ansiedad social (fluoxetina) • Fobia escolar (fluoxetina) • Trastorno de estrés postraumático • Enuresis nocturna monosintomática (fluvoxamina) • Tics / Síndrome de Tourette (¿?)

31. ISRSs: efectos adversos

32. ISRSs: efectos adversos • Escaso impacto en el ECG • Seguridad en sobredosis (Riddle et al., 1989; Feierabend, 1995) • Agitación/desinhibición conductual, acatisia • Riesgo suicida • Manía (Riddle et al., 1990; Geller et al., 1993; Peet, 1994): ¿”revelador” de Trastornos Bipolares? • Efectos gastrointestinales transitorios • Insomnio

34. 3.- Otros antidepresivos

35. Venlafaxina • Ineficaz en depresión en un pequeño estudio frente a placebo (Mandoki et al., 1997), aunque a dosis probablemente bajas • Efecto favorable en fobia social y ansiedad de separación • TGDs: efecto favorable a dosis bajas en inatención e hiperactividad, conductas repetitivas e intereses restringidos, déficits sociales, funciones comunicativas (Hollander et al., 2000).

36. 4.- Antidepresivos y TDAH

37. Bupropion • Venlafaxina • Reboxetina • Atomoxetina

38. DEX: dextroanfetamina; MPH: metilfenidato; CL: clonidina; PL: placebo; NT: nortriptilina; BUP: bupropión; VEN: venlafaxina; PT: protriptilina; DIM: desipramina; FLX: fluoxetina; NP: no procede; DE: desviación estándar; ICG: Escala de Impresión Clínica Global; ADHDRS: ADHD Rating Scale-IV de DuPaul.

39. TDAH y reboxetina • Inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina • Inhibición del transportador noradrenérgico presináptico • Escasa afinidad por sistemas muscarínico, colinérgico, histaminérgico, serotoninérgico y α1 y 2 adrenérgico • Vida media en plasma de 4 a 19 horas

40. 12th Meeting – European Society for Child & Adolescent Psychiatry Herreros et al., 2003 N = 23 niños entre 5 y 14 años Estudio abierto con reboxetina, prospectivo, de dosis variable (ascendente) Inclusión: no respondedores a metilfenidato o efectos adversos Pauta: inicio con 1 mgr/24 horas y ascensos quincenales de 1 mgr según clínica y efectos secundarios (en una o dos tomas/día) hasta 8 mgrs. Evaluación: ADHD-RS-IV 4 retiradas: ninguno por efectos secundarios

41. Reboxetina y TDAH: resultados finales (1) p<0,001 Herreros et al., 2003 Herreros et al., 2003

42. Reboxetina y TDAH: resultados finales (2) SUBESCALAS Respuesta definida como una disminución de al menos un 30% entre la puntuación inicial y la final en la escala ADHD-RS-IV (total y subscalas) Herreros et al., 2003 Herreros et al., 2003

43. Atomoxetina • Inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina • Inhibición del transportador noradrenérgico presináptico • Escasa afinidad por sistemas muscarínico, colinérgico, histaminérgico, serotoninérgico y α1 y 2 adrenérgico • Vida media en plasma de 4 a 19 horas • Metabolización mediante el citocromo P450 2D6 • Un metabolito activo (4-hidroxiatomoxetina)

44. Michelson et al., 2001 • N = 297 niños de 8 a 18 años • Estudio multicéntrico de 8 semanas, randomizado • Evaluación: ADHD-RS-IV y CPRS-R:S para padres, ICG y CHQ • 4 grupos de tratamiento: • Placebo (n = 84, 12 abandonos) • Atomoxetina 0,5 mg/kg/día (n = 44, 10 abandonos) • Atomoxetina 1,2 mg/kg/día (n = 84, 15 abandonos) • Atomoxetina 1,8 mg/kg/día (n = 85, 12 abandonos) Pediatrics, 108 (5): E83

45. Cambios medios en ADHD-RS-IV p < 0,05 Michelson et al., 2001

46. Cambios medios en CPRS-R:S p < 0,05 Michelson et al., 2001

47. Efectos adversos en más del 5% de los sujetos Michelson et al., 2001

48. Kratochvil et al., 2001 • N = 228 niños de 7 a 15 años • Estudio de 10 semanas, randomizado, abierto, multicéntrico • Evaluación: ADHD-RS-IV y CPRS-R:S para padres e ICG • Dosis flexibles según respuesta y efectos secundarios • 2 grupos de tratamiento: • Metilfenidato (n = 44) • Atomoxetina 0,5 mg/kg/día (n = 184) AACAP Meeting, Honolulu, 2001

49. Finalizaciones/abandonos Kratochvil et al., 2001

50. Cambios (puntuaciones T) en ADHD-RS-IV Kratochvil et al., 2001