360 likes | 530 Views
Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése. Völgyi Gergely Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet. Továbbképző előadás 2012. 03. 31. A gyógyszer szervezetbeni sorsát meghatározó folyamatok. A gyógyszer bejutása a szervezetbe
E N D
Hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai és a felszívódás összefüggése Völgyi Gergely Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet Továbbképző előadás 2012. 03. 31.
A gyógyszer szervezetbeni sorsát meghatározó folyamatok • A gyógyszer bejutása a szervezetbe • A hatóanyag szervezetbeni útja a célmolekulához • - felszabadulás a gyógyszerformából • - felszívódás, eloszlás • 3. Kötődés a célmolekulához • A hatóanyag eltávolítása a szervezetből • (metabolizmus, kiürülés) A gyógyszer szervezetbeni sorsát a hatóanyag és a szervezet molekulái közötti kölcsönhatás szabja meg.
Felszívódás, eloszlás Felszívódás (abszorpció): A hatóanyag útja az adagolás helyétől a véráramba. • Felszívódás mértékét befolyásoló tényezők • (biológiai és fizikai-kémiai tényezők): • pH • felszívódásban részt vevő felület nagysága • a hatóanyag fizikai-kémiai tulajdonságai Eloszlás (disztribúció): A hatóanyag útja a véráramból a hatás helyére/helyeire. MEMBRÁNPENETRÁCIÓ
e =78 vizes fázis e ~ 40-50 e ~ 34 e ~ 20-25 e ~ 2 Membrán felépítése
Legfontosabb membránalkotó molekulák: • foszfolipidek • glikolipidek • szfingomielin • koleszterin
Az abszorpció mechanizmusa • passzív diffúzió (koncentráció gradiens irányában) transzcelluláris paracelluláris • aktív transzport (koncentráció gradiens ellenében) • karrier molekulák • (facilitált diffúzió • endocitózis, exocitózis • ionpártranszport)
Gyógyszerszerűség (drug-likeness) „Lipinski-féle 5-ös szabály” Rossz abszorpció várható, ha: ► Mw > 500 Da ► ClogP > 5 ► H-donor csoportok száma > 5 (NH+OH) ► H-akceptor atomok száma > 10 (N+O) kivéve: aktív transzport esetén
A hatóanyag szervezetbeni sorsát meghatározó fizikai-kémiai tulajdonságok oldhatóság (logS) ionizáció (pKa, logK) lipofilitás (logP) permeábilitás (logPe) orális abszorpció, átjutás a vér-agy gáton
Ionizáció (sav-bázis tulajdonságok) Sav-bázis tulajdonságok leírása: Savi disszociációs állandó negatív logaritmusa (pKa vagy pKs) Protonálódási állandó logaritmusa (logK) SAVAK: AH H+ + A- BÁZISOK: BH+ H+ + B [A-] [H+] [AH] Ka = pKa = pH + log [AH] [A-] [BH+] [B] [H+] pKa = pH + log Ka = [B] [BH+]
Savi és bázikus funkciós csoportok (néhány példa) Karboxilcsoport (karbonsavcsoport) pKa: 3-5 (2-7) Fenolcsoport pKa: 9-11 Szulfonamid pKa: 9-10 Alifás primer, szekunder vagy tercier amin pKa: 8-10 Aromás primer amin pKa: 2-5
Ionizációra képes gyógyszerek aránya ~ 75 % bázikus funkciós csoportot, ~ 20 % savi funkciós csoportot tartalmaz ~ 5 % semleges (nemionizálható) 1999 World Drug Index: 51596 gyógyszerből 32437 gyógyszer (63%) volt ionizálható Oxford Molecular Chem-X software (Dec 1999)
pKa érték jelentősége • Meghatározza, hogy a molekula milyen ionizáltsági • állapotban van különböző pH értékeknél • Nemionizált forma: „TRANSZPORT-forma” (AH, B) • Ionos forma: „RECEPTOR-forma” (A-, BH+) • Ismerete nélkülözhetetlen: • analitikai feladatokban • (pl: logP meghatározáshoz, oldhatóság méréshez) • technológiai kérdéseknél • (pl: injekciós oldat készítése)
pH (étkezés után) 5,00 (0,1 óra) 4,5-5,5 (1 óra) 4,7 (2 óra) 6,5 8,0 pH (étkezés előtt) 1,7 (1,4-2,1) 4,6 (2,4-6,8) 6,1 (5,8-6,2) 6,5 (6,0-7,0) 6,5 8,0 5,0-8,0 gyomor 0,11 m2 hasnyálmirigy máj A) B) duodenum (patkóbél) 0,09 m2 jejunum (éhbél) 60 m2 ileum (csípőbél) 60 m2 colon (vastagbél) 0,25 m2 A) epevezeték (epesavak és epe-fehérjék) B) hasnyálmirigy-vezeték (HCO3- és emésztőenzimek)
Az ionizáció és a felszívódás összefüggése (példa) Barbitursav vs. barbitálok: A barbitursav hatástalansága a megfelelő transzport hiányának tudható be.
Makroállandó, mikroállandó Több ionizálható csoportot tartalmazó molekuláknál: Makroállandó: a molekula egészét jellemzi Mikroállandó: az egyes funkciós csoportok sav-bázis tulajdonságait jellemzi Pl: morfin (fenolos OH + tercier aminocsoport) pKa1: 8,32 pKa2: 9,38
Példa Nitrazepám pKa1: 3,0 pKa2: 10,4 • széles pH tartományban (pH 5-9 között) semleges, • töltés nélküli, lipofil (logP = 2,38) formában van jelen • kedvező transzport • felszívódásuk passzív diffúzióval nagy mértékű, • agyi penetrációjuk gyors
Lipofilitás • anyagi tulajdonság: • milyen a vegyület affinitása az apoláris (lipofil) környezethez • meghatározza a gyógyszerek szervezetbeni sorsát: • felszívódást, eloszlást, fehérjekötődést, metabolizmust, kiürülést (farmakokinetika) • a gyógyszertervezés kiemelt paramétere: változtatásával befolyásolhatók az ADME tulajdonságok
A lipofilitás jellemzése a megoszlási hányadossal Nernst: híg oldatban: terminológia: P valódi megoszlási hányados D (Papp) látszólagos megoszlási hányados pl. gyenge sav: HA logP = logPapp + log (1 + 10pH-pKa)
Miért oktanol/víz rendszerben mérünk? • jó prediktora a biológiai megoszlásnak • sajátos tulajdonságai: • 13,5 Å • D: 10,34 • 2,36 M vizet old • szerkezettel rendelkezik
logP: az oktanol/víz megoszlási hányados logaritmusa miért ért el gyors sikert? ● egyszerű, könnyen átlátható, kezelhető ● abszolút érték, jól összehasonlítható
A gyógyszerek logP értéke … … 8 -2 0 2 4 6 gyógyszerek 90% aszkorbinsav logP: -1,85 aktív transzporttal abszorbeálódik metilhomatropin-bromid logP: -1,68 nem szívódik fel nem jut be az agyba klórpromazin logP: 5,34 jól felszívódik amiodaron logP: 7,57 raktározódik felezési idő: 25 nap
Az orális felszívódás és a logP összefüggése Obata, Sugano, et al.: Int. J. Pharm. 293 183 (2005)
A pH-megoszlás hipotézis Gyógyszerek abszorpciója passzív diffúzióval csak nemionizált, lipofilmolekulák számára akadálytalan B + H+ = BH+ HA = A- + H+ nemionizált forma ionizált forma logP logD logPe nem / kevéssé permeábilis permeábilis Shore, Brodie, Hogben: J. Pharmacol. Exp. Ther. 119, 361 (1957)
Példa I. Benzokain, prokain pKa: 2,5 logP: 1,89 pKa1: 2,5 pKa2: 8,9 logP: 1,92 • a benzokain szöveti pH-n 100%-ban lipofil, nemionos alakban létezik (felületi érzéstelenítésre) • a prokain szöveti pH-n 97%-ban ionizált formában van jelen
Példa II. Paracetamol pKa: 9,63 logP: 0,31 • gyenge savi karakter, alacsony lipofilitású • a gyomor-bélrendszerben nemionizált formában van jelen • per os alkalmazott készítményekből jól felszívódik
logP meghatározása egyéb rendszerekben I. Membránok sokfélesége miatt egyéb oldószerrendszerek/anizotrop rendszerek a biológiai megoszlás modellezésére • „Kritikus kvartett” használata:
logP meghatározása egyéb rendszerekben II. • Anizotrop rendszerek használata: • Liposzóma/víz megoszlás (logPmem) • foszfolipidek + additívek • (PC, PS, PI + zsírsavak, koleszterin, epesavak…) • Ebben az ionos forma megoszlása is jelentős! • Immobilizált mesterséges membránok (IAM)
A hatóanyag bejutása a központi idegrendszerbe A központi idegrendszert a vér-agy gát választja el a véredény rendszertől. A vér-agy gát (kapilláris ereiben szorosan illeszkedő endotél sejtek) funkciója: megakadályozza a központi idegrendszer működéséhez szükségtelen molekulák bejutását • Vér-agy gáton történő penetráció: • Passzív diffúzió • Transzporter molekulák által mediált átjutás • (aktív transzport): • a) receptor-mediált transzport • b) aktív efflux transzport • c) karrier-mediált transzport
Átjutás a vér-agy gáton Passzív diffúzióval csak megfelelő lipidoldékonyságú (logP = 2 ± 0,5) kismolekulák jutnak át. molekulatömeg < 400 Da hidrogén-kötések száma < 8 ●logPo/v a vér-agy gáton való átjutással kevéssé korrelál ● logP = logPoktanol/víz – logPciklohexán/víz az agyi penetráció jobb prediktora
Példa metilhomatropin klórpromazin pKa: 9,24 logP: 5,34 logPapp7,4 : 1,67 logP: -1,68 • a metilhomatropin állandó töltéssel rendelkező, nagyon poláris molekula, nem jut át a vér-agy gáton • a klórpromazin szöveti pH-n ~ 99%-ban protonált (BH+) formában van jelen, de a protonált forma is lipofil, így felszívódása jó, bejut a központi idegrendszerbe