1 / 25

RETT FENOTÍPUST MUTATÓ BETEGEK MOLEKULÁRIS GENETIKAI VIZSGÁLATA

RETT FENOTÍPUST MUTATÓ BETEGEK MOLEKULÁRIS GENETIKAI VIZSGÁLATA. Hadzsiev Kinga, Polgár Noémi, Melegh Béla Pécsi Tudományegyetem Orvosi Genetikai Intézet k. Történeti áttekintés. 1954

egil
Download Presentation

RETT FENOTÍPUST MUTATÓ BETEGEK MOLEKULÁRIS GENETIKAI VIZSGÁLATA

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. RETT FENOTÍPUST MUTATÓ BETEGEK MOLEKULÁRIS GENETIKAI VIZSGÁLATA Hadzsiev Kinga, Polgár Noémi, Melegh Béla Pécsi Tudományegyetem Orvosi Genetikai Intézet k

  2. Történeti áttekintés • 1954 • Rett, A. Über ein eigenartiges hirnatrophisches Syndrom bei Hyperammoniamie in Kindesalter. Wien. Med. Wschr. 116: 723-738, 1966 • Rett, A. Cerebral atrophy associated with hyperammonaemia. In: Vinken, P. J., Bruyn, G. W. Handbook of Clinical Neurology. Amsterdam: North Holland (pub.) 29: 305-329, 1977 • Hagberg, B., Aicardi, J., Dias, K., Ramos, O. A progressive syndrome of autism, dementia, ataxia, and loss of purposeful hand use in girls: Rett's syndrome: report of 35 cases. Ann. Neurol. 14: 471-479, 1983 • Amir, R. E., Van den Veyver, I. B., Wan, M., Tran, C. Q., Francke, U., Zoghbi, H. Y. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nature Genet. 23: 185-188, 1999

  3. Andreas Rett (1924-1997)

  4. Szükséges tünetek • Látszólag normális fejlődés 6. - 18. hónapközött • Születéskor normális fejkörfogat, majd csökkenő növekedési ütem • Beszéd és a kéz céltudatos használata elveszik • Sztereotip kézmozgások • Törzs remegése, amely kiterjedhet a végtagokra is • Bizonytalan, széles alapú, merev lábú/lábujjon járás

  5. Támogató kritériumok • Légzési működészavarok, amelyek magukban foglalják a lélegzet elakadását, vagy apnoét, a hyperventilatiot, és levegőnyelést, amely hasi puffadást eredményezhet • EEG-eltérések – a normális elektromos minták lassulása, epileptiform minták megjelenése, továbbá a normális alvási jellemzők elvesztése • Görcsök • Izommerevség/spaszticitás/ízületi kontraktúrák kialakulása és fokozódása az életkor előrehaladtával • Scoliosis

  6. Támogató kritériumok • Fogcsikorgatás (bruxizmus) • Kis láb (a testalkathoz képest) • Növekedésbeli visszamaradás • Csökkent testzsír- és izomtömeg (egyes felnőttekben azonban elhízásra való hajlam) • Abnormális alvásminták, nyugtalanság, ingerlékenység • Rágási és/vagy nyelési nehézségek • Az alsó végtagok rossz vérkeringése, hideg és kékes-vörös lábak • Az életkor előrehaladtával csökken az önálló hely-és helyzetváltoztatás szintje • Gyakori székrekedés

  7. Rett-szindróma klinikai lefolyásának szakaszai I.stádium (preregresszió - néhány hónap) • Korai kezdet: 6. hónaptól 1 évig • Enyhe, nem specifikus tünetek: kevesebb szemkontaktus, csökken játékai iránt az érdeklődés • „jó, csendes gyermek”, • a mozgásfejlődés elmaradása (fordulás, kúszás, mászás stb.) • izomhypotonia

  8. Rett-szindróma klinikai lefolyásának szakaszai II. stádium (regresszió, hetek- hónapok): 1-4 év • rohamos/fokozatos kezdet, gyors leromláscéltudatos kézhasználat és beszéd elvész, sztereotip kézmozgások (éber állapotban) • légzési szabálytalanságok • autisztikus jelek • nyugtalanság, ingerlékenység, alvászavarok testtartási instabilitás • a fej növekedési ütemének lassulása (3-48 hó)

  9. Rett-szindróma klinikai lefolyásának szakaszai III. Stádium(posztregresszió, évek): 4-10 év • apraxia, a motoros problémák, görcsök • enyhül az ingerlékenység/nyugtalanság, kevesebb autisztikus vonás • éberség, figyelmi kör és kommunikációs készség javulnak

  10. Rett-szindróma klinikai lefolyásának szakaszai • IV. A stádium (korábban járóképes volt)IV. B stádium (sohasem volt járóképes)Késői motoros hanyatlásÉletkor: a III. stádium elmúlását követőenIdőtartam: évtizedekre terjedhetEz a stádium általában a 10. életéve után kezdődhet, és a csökkent mobilitás jellemzi. A lányok egy része abbahagyja a járást, míg mások soha sem tudtak járni. Nincs hanyatlás a gondolkodásban, a kommunikációban vagy a kézügyességben. Az ismétlődő kézmozgások csökkenhetnek. A scoliosis a legjellemzőbb és a leginkább meghatározó tünet. A tekintettel mutatás általában javul. Az izomzatra jellemző a rigiditás (merevség) és a dystonia (fokozott izomtónus abnormális végtag- vagy törzshelyzetekkel). A pubertás a várható életkorban kezdődik a legtöbb lánynál

  11. MECP2 • Xq28 • 4 exon • Protein: 486-498 aminosav ~ 53 kD • Gén reguláció (DNS metiláció és hiszton deacetiláció) • KIR expresszálódik • RettBASE • T158M MBD mutációk súlyosabb vs missense enyhébb

  12. MECP2 MUTÁCIÓK

  13. Atípusos Rett szindróma • Megőrzött beszéd forma(Zapella variant): beszéd lassú visszaépülése, normál fejkörfogat, autisztikus viselkedés, 3 stádium, átmenetileg kéz sztereotípia • Korai görcs forma (Hanefeld szindróma): igen korai csecsemőkorban (3-6 hét) megjelenő, később gyakran terápia rezisztens epilepszia • „Csonka forma”: enyhébb fenotípus, későbbi gyermekkorban fellépő regresszió • Kongenitális forma: megszületéstől fennálló progresszív enkefalopátia

  14. „Korai görcs” forma • Hanefeld 1985 • Korai infantilis spasmus, hypsarrythmia és súlyos fejlődésbeni elmaradás • MECP2- egy betegben sem • CDKL5 mutációk

  15. Tünetek • Első tünetek < 3 hó • epilepszia • izomhypotonia • látásfejlődés elmaradás • Súlyos fejlődésbeli késés • ritkán regresszió • Kéz sztereotípiák, apraxia • Autisztikus viselkedésjegyek

  16. Tünetek-CDKL

  17. Észlelt MR eltérések Betegek ~ 20% nincs MR eltérés Bahi-Buisson, N. et al. Brain 2008 131:2647-2661;

  18. Xp22.3-p21.3, 21 exon Protein: 1030 aminosav, ~116kDa Kb. 25 ismert mutáció Agy, thymus, testis MeCP2 interakció CDKL5

  19. CDKL5 MUTÁCIÓK

  20. Atípusos Rett szindróma • Megőrzött beszéd forma (Zapella variant): beszéd lassú visszaépülése, normál fejkörfogat, autisztikus viselkedés, 3 stádium, átmenetileg kéz sztereotípia • Korai görcs forma (Hanefeld szindróma): igen korai csecsemőkorban (3-6 hét) megjelenő, később gyakran terápia rezisztens epilepszia • „Csonka forma”: enyhébb fenotípus, későbbi gyermekkorban fellépő regresszió • Kongenitális forma: megszületéstől fennálló progresszív enkefalopátia

  21. FOXG1 • 14q13 • Protein: 476 AS • Transzkripciós faktor (represszor) • KIR • Kong. Rett szindr.

  22. FOXG1 MUTÁCIÓK

  23. MÓDSZEREK • 199 érintett és 73 hozzátartozó perifériás vérből izolált DNS mintái • Az érintett gének molekuláris analízise során: • DNS izolálás perifériás vérből • polimeráz láncreakció • bidirekcionális DNS szekvenálás • MLPA

  24. ANYAG ÉS MÓDSZER • 199 Rett szindróma jeleit mutató beteg • MECP2 tesztelés – 52 megerősítő diagnózis • CDKL5 tesztelés – 2 megerősítő diagnózis • FOXG1 tesztelés • MLPA vizsgálat – 2 megerősítő diagnózis

  25. Rett fenotípus 11 beteg egyéb diagnózis

More Related