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LUNCHEON PANEL II LA RANOLAZINA UN NUOVO FARMACO CON UN’AZIONE DI CLASSE L’Azione AntiAnginosa

LUNCHEON PANEL II LA RANOLAZINA UN NUOVO FARMACO CON UN’AZIONE DI CLASSE L’Azione AntiAnginosa GIOVANNI GREGORIO U.O. UTIC - CARDIOLOGIA OSPEDALE SAN LUCA ASL SALERNO. Il contesto. Italia Mortalità storica DATI PER 100.000 AB. ECG. ECG.

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LUNCHEON PANEL II LA RANOLAZINA UN NUOVO FARMACO CON UN’AZIONE DI CLASSE L’Azione AntiAnginosa

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  1. LUNCHEON PANEL II LA RANOLAZINA UN NUOVO FARMACO CON UN’AZIONE DI CLASSE L’Azione AntiAnginosa GIOVANNI GREGORIO U.O. UTIC - CARDIOLOGIA OSPEDALE SAN LUCA ASL SALERNO

  2. Il contesto

  3. Italia Mortalità storicaDATI PER 100.000 AB.

  4. ECG ECG Le patologie cardiovascolari rappresentano una delle problematiche più importanti con le quali i moderni sistemi sanitari si devono cimentare.

  5. TERAPIA MEDICA S.C.A. ANGINA PECTORIS PTCA B.A.C.

  6. ITALIA: Prevalenza di Angina Pectoris Anni 35-74 M 3,2% F 3,9 %

  7. ACC/AHA Chronic Angina Guidelines:Basic Treatment / Education • The initial treatment of the patient should include all elements: • A. Aspirin and Antianginal therapy • B. Beta blocker and Blood pressure • C. Cigarette smoking and Cholesterol • D. Diet and Diabetes • E. Education and Exercise

  8. TERAPIE ANTI-ANGINOSE CONVENZIONALI Postcarico Calcio-antagonisti/Nitrati Frequenza cardiaca Beta-bloccanti Contrattilità Beta-bloccanti Precarico Nitroglicerina Vasospasmo Nitroglicerina, Calcio-antagonisti Elaborato da 3) Stone, Cardiol Clin 26 (2008) 603-614 4) Gruen, Therapy (2008) 5(6),807-815 21) Goodman and Gilman XI edizione, pp 827,837,838

  9. Le novità

  10. La Ranalolaziona è un nuovo e originale farmaco anti-anginoso approvato per il trattamento dell’angina cronica stabile 1) Nash, Lancet 2008; 372: 1335–41

  11. RANOLAZINA INIBISCE LA CORRENTE TARDIVA DEL Na+ NEL MIOCARDIOCITA ISCHEMICO RANOLAZINA Instabilità elettrica Aritmie Disfunzione meccanica  Tensione diastolica Alterazione contrazione/rilasciamento Sovraccarico di Na+ intracellulare Sovraccarico di Ca2+ intracellulare  INA tardiva ISCHEMIA NCX Apporto e fabbisogno di O2  Consumo di ATP  Formazione di ATP 2) Chaitman, Circulation 2006, 113:2462-2472 6) Hasenfuss G, Maier LS. Clin Res Cardiol 2008; 97:222-26 21) Belardinelli L et al. Heart 2006; 92(suppl. IV):IV6-IV14

  12. Un difetto di inattivazione dei canali del Na+, determina un aumento patologico della corrente tardiva del Na+ Ischemia miocardica Na+ Alterata inattivazione Na+ Fisiologica Patologica 0 0 SodiumCurrent Late INa Late INa Peak Peak Stone, Cardiol Clin 26 (2208) 603-614 Tracings Modified from: Kiyosue, T & Arita, M. Circ Res 64:389-397, 1989 . Belardinelli L et al. Eur Heart J Suppl. 2004;6(suppl I):I3-7.

  13. L'aumento di INaL altera il rilasciamento diastolico Phasic Phasic Tonic Twitch Abnormal Normal 0 0 Ao SodiumCurrent Late I Na Late INa P (mmHg) LV Peak Peak 1 2 (Plateau) 3 0 (Upstroke) 4 coronary flow (ml/min) Belardinelli, L. 2007

  14. ISCHEMIA MIOCARDICA Aumento della corrente tardiva del Na+ Sovraccarico intracellulare di Na+ Sovraccarico intracellulare di Ca++ Grafico elaborato da Chaitman e Stone 2) Chaitman, Circulation 2006;113:2462-2472 3) Stone, Cardiol Clin 26 (2208) 603-614

  15. Profilo farmacodinamico di ranolazina • Ranolazina* positivizza il bilancio fra apporto e consumo di O2 in condizioni di aumento di INaL (ischemia, HF) Ciò consegue a normalizzazione di: • 1) rilassamento diastolico; • 2) efficienza contrattile (lavoro/MVO2); • 3) controllo del pH intracellulare; Quindi, ranolazina NON: • 1) cambia la frequenza cardiaca • 2) cambia le resistenze periferiche (post- carico) • 3) deprime la contrattilità miocardica • 4) interferisce con il controllo nervoso * Concentrazioni plasmatiche ~0.75 - 4 g/ml (da ~2 a 8 µM)

  16. Le Evidenze

  17. Studi Clinici Principali ERICA N=565 Angina cronica Ranolazina vs placebo in aggiunta ad amlodipina 10 mg MERLIN- TIMI 36 N=6560 Sindromi Coronariche Acute Non-STE Ranolazina vs placebo in aggiunta alla terapia standard CARISA N=823 Angina cronica Ranolazina vs placebo in aggiunta alla terapia standard MARISA N=191 Angina cronica Ranolazina monoterapia vs placebo 5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-3169) Chaitman JACC 2004; 43:1375-82 10) Stone, JACC 2006; 48:566-75 11) Morrow JAMA, 2007; 297:1775-1783

  18. Studio MARISA (Monoterapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina) Disegno: Studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo controllato, crossover a 4-fasi Popolazione: N=191 pazienti con storia di almeno 3 mesi di angina da sforzo che rispondeva a Ca-antagonisti, b-bloccanti e/o nitrati a lunga durata Obiettivo: Relazione dose-risposta di ranolazina rispetto a durata dell’esercizio fisico Trattamento: Ranolazina 500, 1000 e 1500 mg bid oplacebo Durata dell’esercizio alla concentrazione plasmatica valle del farmaco Endpoint primario: Periodo trattamento: 1 settimana, per ogni dosaggio di ranolazina 9) Chaitman JACC 2004; 43:1375-82

  19. Disegno dello studio MARISA (Monoterapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina) Fase di ammissione placebo in singolo cieco Fase in doppio cieco V3 V1 V2 V4 V5 V6 Pre-V1 1 sett. 1 sett. 1 sett. 1 sett. 1 sett. Placebo Placebo Placebo Placebo Stesso giorno della visita 1 o entro 2 settimane Placebo singolo cieco 500 mg BID 500 mg BID 500 mg BID 500 mg BID 1000 mg BID 1000 mg BID 1000 mg BID 1000 mg BID 1500 mg BID 1500 mg BID 1500 mg BID 1500 mg BID Ammissione ETT n1 Ammissione ETT n2; Randomizzazione ETT concentrazione minima ETT concentrazionemassima 9) Elaborato da Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43:1375-82

  20. MARISA: efficacia (Monoterapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina) Valle Picco *** *** *** 560 *** *** ** *** 520 *** *** *** *** Tempo, sec. *** *** *** *** 480 *** *** ** 440 400 Durata dell’esercizio Tempo all’esordio dell’angina Tempo al sottoslivellamento di 1 mm dell’ST Durata dell’esercizio Tempo all’esordio dell’angina Tempo al sottoslivellamento di 1 mm dell’ST Ranolazina 1000 mg Ranolazina 1500 mg Placebo Ranolazina 500 mg **p<0.01; ***p<0.001 versus placebo 9) Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43:1375-82 2) Chaitman, Circulation 2006; 113:2462-2472

  21. MARISA: sicurezza e tollerabilità Il 91.6% dei pazienti ha completato almeno 3 delle 4 fasi dello studio ed è stata inclusa nella analisi di efficacia Il 96% dei pazienti è risultato compliante al trattamento (erano definiti complianti i pazienti che avevano ricevuto almeno il 67% del dosaggio di farmaco previsto) Il 12% dei pazienti ha interrotto lo studio: il 7.9% per eventi avversi 9) Chaitman JACC 2004; 43:1375-82

  22. MARISA: Sicurezza e tollerabilità Trattamento con Ranolazina Eventi avversi Placebo 500 mg b.i.d. 1000 mg b.i.d. 1500 mg b.i.d. Eventi totali 15.6% 16.0% 21.7% 34.2% Vertigini 1.1% 1.1% 5.0% 12.3% Nausea 0 <1% 1.1% 8.6% Astenia 2.2% 0 1.7% 6.4% Stipsi 0 0 1.7% 4.3% Angina pectoris 5.0% 5.0% 1.7% 3.2% Cefalea 2.2% <1% 1.1% 2.7% Sudorazione 0 0 0 2.7% Gli eventi avversi più frequenti: incidenza >3% 9) Chaitman JACC 2004; 43:1375-82

  23. MARISA: conclusioni (Monoterapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina) • Tutti i dosaggi di ranolazina studiati hanno migliorato la durata dell’esercizio e i sintomi/segni di ischemia nei pazienti con angina cronica stabile • Gli effetti anti-angina ed anti-ischemia sono risultatiindipendenti dalle variazioni della FC e della PA • La sicurezza e la tollerabilità generalmente risultano buone e inversamente correlate alla dose 9) Chaitman JACC 2004; 43:1375-82

  24. Studio CARISA (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina) Disegno: Randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, a gruppi paralleli Popolazione: N=823 con angina da sforzo da almeno 3 mesi Obiettivo: Valutare l’efficacia di ranolazina in pazienti con angina cronica, sintomatici nonostante dosi standard di amlodipina, atenololo o diltiazem Trattamento: Ranolazina 750 mg o 1000 mg bid o placebo per 12 settimane in aggiunta a: - amlodipina 5 mg/die - atenololo 50 mg/die - diltiazem 180 mg/die Nitrati sublinguali sono stati utilizzati al bisogno Durata dell’esercizio fisico alla concentrazione valle di ranolazina Endpoint primario: Follow up: 12 settimane 5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

  25. Disegno dello studio CARISA (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina) Randomizzazione Placebo bid Pazienti eleggibili stratificati in base al trattamento anti-angina di fondo: Atenololo 50 mg qd (43%) Amlodipina 5 mg qd (31%) Diltiazem 180 mg qd (26%) Ranolazina 750 mg bid Ranolazina 1000 mg bid Settimane -2 0 2 12 6 ETT Valle Valle/Picco Valle/Picco 5) Elaborato da Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

  26. Placebo Ranolazina 750 mg bid Ranolazina 1000 mg bid CARISA: efficacia (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina) Valle Picco ** * 150 † § * * †† Variazione dal basale (secondi) *** §§ **** 100 50 Durata dell’esercizio Tempo all’esordio dell’angina Tempo al sottoslivellamento di 1 mm dell’ST Durata dell’esercizio Tempo all’esordio dell’angina Tempo al sottoslivellamento di 1 mm dell’ST *p=0.03; **p=0.01; ***p=0.001; ****p=0.02; †p=0.002; §p=0.003; ††p<0.001; §§p=0.004 vs placebo 2) Chaitman, Circulation 2006; 113:2462-2472 5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

  27. Placebo Ranolazina 750 mg bid Ranolazina 1000 mg bid p<0.001 p<0.001 p<0.006 p<0.02 CARISA: efficacia (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina) 6 5 4 3 2 1 0 Attacchi di angina Consumo di nitroglicerina Numero per settimane Basale A 12 sett. Basale A 12 sett. Fase dello studio 5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

  28. CARISA: conclusioni • Ranolazina aggiunge efficacia anti-anginosa ed anti-ischemica in pazienti con angina cronica severa che continuano ad essere sintomatici nonostante l’assunzione di dosi standard di b-bloccanti o Calcio-antagonisti • Gli effetti anti-anginosi ed anti-ischemici non dipendono dalle variazioni della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca • Il trattamento con ranolazina in aggiunta alla terapia con b-bloccanti o Calcio-antagonisti è risultato ben tollerato 5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316 22) Keating, Drugs 2008; 68(17): 2483-2503

  29. Studio ERICA (Efficacy of Ranolazine In Chronic Angina) Disegno: Randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato N=565 con angina cronica e almeno 3 attacchi di angina/sett, nonostante la terapia con amlodipina 10 mg Popolazione: Obiettivo: Valutare l’efficacia anti-anginosa di ranolazina in aggiunta ad amlodipina 10 mg/die Trattamento: 1000 mg bid ranolazina RPo placebo I pazienti erano già in trattamento con amlodipina 10 mg/die Il 45% dei pazienti ha utilizzato nitrati a lunga durata d’azione. I nitrati sublinguali sono stati utilizzati in caso di necessità Endpoint primario: Frequenza settimanale degli episodi di angina vs placebo Periodo trattamento in doppio-cieco: 6 settimane 10) Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48(3):566-75

  30. Disegno dello studio ERICA Randomizzati se >3 attacchi/settimana Fase di qualificazione 2 settimane Fase iniziale 1 settimana Fase trattamento in doppio cieco 6 settimane 500 mg bid ranolazina 1000 mg bid ranolazina amlodipina 10 mg/die placebo bid placebo bid placebo bid amlodipina 10 mg/die 45% dei pazienti ha utilizzato nitrati a lunga durata d’azione e nitrati sublinguali in caso di necessità 10) Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48(3):566-75

  31. 6 6 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0 0 Basale Placebo Ranolazina ERICA: efficacia Endpoint primario: Frequenza angina Endpoint secondario: Consumo nitrati p=0.48 p=0.028 p=0.18 p=0.014 Numero medio di attacchi di angina per settimana Numero medio di dosi per settimana Amlodipina + ranolazina Amlodipina + placebo Amlodipina + ranolazina Amlodipina + placebo 10) Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48(3):566-75

  32. 6 6 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0 0 Basale Placebo Ranolazina ERICA: efficacia Endpoint primario: Frequenza angina Endpoint secondario: Consumo nitrati p=0.48 p=0.028 p=0.18 p=0.014 Numero medio di attacchi di angina per settimana Numero medio di dosi per settimana Amlodipina + ranolazina Amlodipina + placebo Amlodipina + ranolazina Amlodipina + placebo 10) Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48(3):566-75

  33. ERICA: conclusioni • Ranolazina aggiunge una significativa efficacia anti-anginosa ai massimi dosaggi consentiti di amlodipina: • Riduce il tasso di attacchi anginosi • Riduce il consumo di nitroglicerina • Gli effetti anti-anginosi ed anti-ischemici non dipendono dalle variazioni della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca • Ranolazina è risultato un trattamento ben tollerato nei pazienti con angina cronica stabile che assumono il massimo dosaggio di amlodipina 10) Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48(3):566-75

  34. Valutazione dell’efficacia e della sicurezza di Ranexa nelle sindromi coronariche acute senza sopraslivellamento ST: Studio MERLIN-TIMI 36 Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-elevation acute coronary syndromes (MERLIN)-TIMI 36 TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) group: presidente Eugene Braunwald 11) Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783

  35. Disegno dello StudioMERLIN-TIMI 36 UA/NSTEMI (n=6560) Terapia standard RANDOMIZZATI (1:1) Doppio cieco Ranolazinaev/po Placebo ev/po Holter x 7 gg da randomizzazione Durata Event-driven(310 decessi, 730 eventi CV maggiori) Follow-up Media 348 gg Endpoint primarioMorte cardiovascolare, IM o ischemia ricorrente Visite di follow-up: giorno 14, mese 4, ogni 4 mesi Visita finale 11) Elaborato da Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783

  36. MERLIN-TIMI 36:conclusioni MERLIN-TIMI 36 obiettivi principali   2) Efficacia nell’ischemia cronica 1) Efficacia nell’ischemia acuta Sindrome coronarica acuta  Eventi CV maggiori?  Ischemia ricorrente  3) SICUREZZA 11) Elaborato da Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783

  37. MERLIN: Primary Endpoint Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775-83 CV Death, MI, or Recurrent Ischemia (% at 12 months) Placebo 23.5% (N=3,281) 30 20 Ranolazine 21.8% (N=3,279) 10 HR 0.92 (95% CI 0.83 to 1.02) P =0.11 0 0 180 360 540 Days from Randomization

  38. MERLIN:componenti dell’endpoint primario di efficacia Ranolazina Placebo Morti cardiovascolari o infarto del miocardio Ischemia ricorrente 20 20 Percentuale cumulativa Percentuale cumulativa 10 10 HR 0.87 (IC 95% 0.76 - 0.99) Log-Rank p=0.03 HR 0.99 (IC 95% 0.85 - 1.15) Log-Rank p=0.87 0 0 0 180 360 540 0 180 360 540 Giorni dalla randomizzazione Giorni dalla randomizzazione N. pazienti a rischio N. pazienti a rischio Placebo 3281 2711 1458 335 Ranolazina 3279 2694 1427 316 Placebo 3281 2562 1297 296 Ranolazina 3279 2570 1307 295 11) Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783

  39. MERLIN-TIMI 36:sicurezza e tollerabilità La terapia con Ranexa si è associata alla riduzione degli episodi di tachicardia ventricolare all’HOLTER 7 gg 10 8 Incidenza di TV >8 batt/min(%) Placebo 6 4 Ranolazina 2 p<0.001 0 0 24 48 72 96 120 144 168 Ore dalla randomizzazione 12) Scirica BM et al. Circulation 2007; 116;1647-1652

  40. MERLIN:efficacia in pazienti con angina cronica • ObiettivoValutare l’efficacia di ranolazina in una popolazione di pazienti anginosi più ampia, mediante l’analisi di un sottogruppo di pazienti con sindrome coronarica acuta e precedente diagnosi di angina cronica, arruolati nel trial MERLIN-TIMI • PopolazioneDei 6560 pazienti arruolati nel trial, il 54% (n=3565) presentava una storia di angina cronica da 5.2 anni (valore medio) 13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516

  41. MERLIN: efficacia in pazienti con angina cronica Endpoint primario morte cardiovascolare, infarto miocardico, ischemia ricorrente Ischemia ricorrente -14 % p=0.017 HR 0.86 (IC 0.75-0.97) -22 % p=0.002 HR 0.78 (IC 0.67-0.91) Ranolazina vs placebo Ranolazina vs placebo 13) Elaborato da Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516

  42. Placebo Ranolazina MERLIN:efficacia in pazienti con angina cronica (endpoint secondari) 25 20 15 10 5 0 21.1 16.5 16.4 12.5 Percentuale pz. (%) 8.1 5.6 Angina ingravescente Incremento dellaterapia anti-anginosa Ischemia ricorrente HR 0.77 0.77 0.78 95% lC 0.59-1.00 0.64-0.92 0.67-0.91 Valore p 0.0480.0050.002 13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516

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