Comparaison des IP vs IP

1. ATV vs ATV/r BMS 089 LPV/r mono vs LPV/r + ZDV/3TC MONARK LPV/r QD vs BID M02-418 M05-730 A5073 ATV/r vs FPV/r ALERT FPV/r vs LPV/r KLEAN SQV/r vs LPV/r GEMINI ATV/r vs LPV/r CASTLE DRV/r vs LPV/r ARTEMIS Comparaison des IP vs IP

2. CASTLE Etude CASTLE : ATV/r QD vs LPV/r BID,en association à TDF/FTC • Schéma d'étude Randomisation* 1:1 Sans insu S48 S96 n = 440 > 18 ans Naïfs d'ARV ou < 1 semaine de traitement ARV antérieur ARN VIH > 5 000 c/ml Pas de restriction sur CD4 n = 443 *Randomisation stratifiée sur ARN VIH (< ou > 100 000 c/ml) à la pré-inclusion et la région géographique • Objectif • Non infériorité de ATV/r vs LPV/r à S48 : % ARN VIH < 50 c/ml, analyse en intention de traiter, réponse virologique confirmée, non compléteur = échec (RVC, NC = E) (borne inférieure de l’IC 95 % bilatéral de la différence = - 10 %, puissance de 90 %) Molina JM. Lancet 2008;372:646-55

3. CASTLE Etude CASTLE : ATV/r QD vs LPV/r BID,en association à TDF/FTC Caractéristiques à l'inclusion et devenir des patients LPV/r administré sous formes de capsules molles au cours des 48 premières semaines Molina JM. Lancet 2008;372:646-55

4. ATV/r (n = 440) Analyse principale % LPV/r (n = 443) 100 78 78 76 76 75 50 25 RVC, NC = E TLOVR IC 95 % de la  = - 3,8 ; 7,1 IC 95 % de la  = - 3,6 ; 7,4 CASTLE Etude CASTLE : ATV/r QD vs LPV/r BID,en association à TDF/FTC Réponse au traitement à S48 ARN VIH < 50 c/ml (ITT) ARN VIH < 50 c/ml à S48(RVC, NC = E) selon ARN VIH à J0 Analyse post hoc : réponse virologique moindre lorsque les CD4 étaient plus bas à l’inclusion avec LPV/r (p = 0,0085) mais pas avec ATV/r (p = 0,51) Augmentation moyenne des CD4/mm3 à S48 (données observées) : 203 (ATV/r) vs 219 (LPV/r) RVC, NC = E : réponse virologique confirmée, non compléteur = échec Molina JM. Lancet 2008;372:646-55

5. CASTLE Etude CASTLE : ATV/r QD vs LPV/r BID,en association à TDF/FTC • Echec virologique • Définition : non obtention d’un taux confirmé d’ARN VIH < 400 c/ml à S48,ou rebond de l’ARN VIH > 400 c/ml après l’obtention d’un taux confirmé d’ARN VIH < 400 c/ml sans resuppression, ou interruption pour réponse virologique insuffisante avant S48 * 1 patient avec M46I et N88S ; 1 patient avec L10F, V32I, K43T, M46I, A71I, G73S, L90M Molina JM. Lancet 2008;372:646-55

6. Tolérance à S48 : ATV/r vs LPV/r Effets indésirables graves survenant avec une fréquence similaire : 12 % vs 10 % Nausées et diarrhée liées au traitement, de grade 2 à 4, moins fréquentes avec ATV/r : respectivement 4 % vs 8 %, et 2 % vs 11 % Initiation d’un traitement anti-diarrhéique : 9 % vs 22 % Ictère de grade 2 à 4 : 4 % avec ATV/r vs aucun avec LPV/r Hyperbilirubinémie de grade 3-4 : 34 % vs < 1 % Augmentations de grade 3-4 des triglycérides et du cholestérol total significativement moins fréquentes avec ATV/r : respectivement < 1 % vs 4 %, et 7 % vs 18 % Modification médiane de la clairance calculée de la créatinine (Cockroft) similaire dans les 2 groupes : - 1 % Augmentations moyennes du cholestérol total, du non-HDL-cholestérol et des triglycérides significativement moindres avec ATV/r (p < 0,0001 pour les 3 paramètres) Utilisation d’hypolipidémiants au cours des 48 semaines d’étude : 2 % vs 8 % CASTLE Etude CASTLE : ATV/r QD vs LPV/r BID,en association à TDF/FTC Molina JM. Lancet 2008;372:646-55

7. Résumé ATV/r QD était non inférieur à LPV/r BID, lorsque associé à TDF/FTC La réponse virologique était similaire pour les 2 IP/r, chez les patients avec ARN VIH élevé Les résultats suggèrent une réponse virologique réduite avec LPV/r chez les patients avec CD4 à J0 < 50/mm3, en raison principalement d’une intolérance à LPV/r chez ces patients très immunodéprimés Emergence de mutations majeures de résistance aux IP chez 2 patients sous ATV/r patients et aucun sous LPV/r L’incidence de la diarrhée et des nausées était moindre avec ATV/r que avec LPV/r L’incidence d’une hyperbilirubinémie était élevée avec ATV/r, mais moins de 1 % des patients ont interrompu le traitement pour ictère Les augmentations des lipides étaient moins importantes avec ATV/r CASTLE Etude CASTLE : ATV/r QD vs LPV/r BID, en association à TDF/FTC Molina JM. Lancet 2008;372:646-55

8. Conclusion ATV/r QD a démontré une efficacité antivirale similaire à LPV/r BID, lorsque associé à TDF/FTC (1) Avec moins d’intolérance gastro-intestinale Mais un taux plus élevé d’hyperbilirubinémie A S96 (2), un taux d’ARN VIH < 50 c/ml était obtenu chez 74 % des patients avec ATV/r vs 68 % avec LPV/r (p < 0,05 dans l’analyse en ITT) confirmant la non infériorité de ATV/r par rapport à LPV/r Les données de tolérance à S96 confirment les résultats de S48 Les effets indésirables gastro-intestinaux liés au traitement étaient plus fréquents avec LPV/r L’hyperbilirubinémie et/ou l’ictère était l’effet indésirable le plus fréquent avec ATV/r Les augmentations des lipides étaient significativement plus importantes avec LPV/r Ces résultats étayent la recommandation actuelle de ATV/r + TDF + FTC QD comme un des choix préférentiels pour le traitement de 1ère ligne des patients infectés par le VIH CASTLE Etude CASTLE : ATV/r QD vs LPV/r BID, en association à TDF/FTC (1) Molina JM. Lancet 2008;372:646-55 ; (2) Molina JM. JAIDS 2010;53:323-32