MC. MARCO ANTONIO BRAVO TÉLLEZ

1. REGRESAR MC. MARCO ANTONIO BRAVO TÉLLEZ

2. SIGUIENTE En el músculo cardiaco los estímulos mecánicos son señalizados y transducidos hacia cambios adaptativos en su función, proceso llamado mecanotransducción. La adaptación del músculo cardiaco a la carga mecánica consiste en la activación neurohumoral y crecimiento, los cuales reducen la carga de trabajo inicial. En la sobrecarga de trabajo a largo plazo este proceso es maladaptativo conduciendo al desarrollo de hipertrofia ventricular e insuficiencia cardiaca. En el corazón un estímulo mecánico de sobrecarga es transformado en fuerza de contracción alterada, alteración en el balance de iones, exositosis o expresión génica. La mecanotransducción puede ser dividida en eventos desde la codificación del estímulo mecánico, la activación de segundos mensajeros, la activación de genes y la síntesis de productos característicos de la hipertrofia. Las mismas moléculas mecanosensoras, de señalización, cinasas y factores de transcripción participan tanto en la hipertrófia fisiológica y la patológica. Pasi Tavi, Mika Lane, et al, Cardiac mechanotransduction: from sensing to disease and treatment, TRENDS in Pharmacological Sciences Vol. 22 No. 5 May 2001 REGRESAR

3. Por lo tanto, cualquier intervención farmacológica modificadora de la hipertrofia no solo influencia el desarrollo patológico, también la adaptación normal y la mecanotransducción en si misma, por ello solo se deben utilizar los fármacos cuando esté indicado. En los cardiomiocitos, el calcio define la función contráctil y también es segundo mensajero para otros procesos celulares. El evento temprano del estiramiento incluye incremento en la fuerza de contracción, esto parcialmente efectuado por incremento en los flujos de calcio citosólico. Existen canales de cationes no selectivos de Ca 2+ y Na+ (SAC) los cuales se activan por el estiramiento longitudinal y son responsables de la transducción del estiramiento. Cuando están abiertos, estos canales causan influjo de calcio y sodio, los cuales aumentan la salida de calcio del RS. ELEMENTOS SENSIBLES AL ESTIRAMIENTO E N L O S C A R D I O M I O C I T O S Ibid SIGUIENTE REGRESAR

4. SIGUIENTE El mejor sensor de estiramiento es el elemento contráctil. Los cambios conformacionales en la estructura tridimensional de los filamentos que resultan del incremento en la longitud de la sarcomera recluta mas unidades contráctiles (actina y miosina) . Ésta ultima característica del elemento contráctil permite al músculo cardiaco incrementar la fuerza de contracción posterior a un incremento en la sobrecarga de trabajo (estiramiento – Mecanismo de Frank- Starling). Además, la troponina C, el sitio de unión al calcio, muestra aumento en la afinidad al calcio secundario al aumento en la longitud de la sarcomera. Esta sensibilización resulta en incremento en la fuerza de contracción sin experimentar cambios en la concentración de calcio. Todos los efectos del estiramiento o la sobrecarga no son solo inherentes a los cardiomiocitos. La liberación de factores autócrinos y parácrinos (angiotensina II de los fibroblasto, endotelina 1 del endotelio) estimulados por el estiramiento de pared, pueden causar activación de vías adicionales dentro de los cardiomiocitos. Ibid REGRESAR

5. SIGUIENTE La estimulación del receptor ETA (un receptor acoplado a proteinas G - GPCR) conduce a la activación de la proteincinasa C (PKC) por intermedio de la Fosfolipasa C y subsecuentemente la PKC fosforila el intercambiador Na+H+ (NHE), lo cual conduce a acumulación de Na+ y a alcalosis intracelular. La elevación de la concentración de calcio intracelular resultado del estiramiento se acompaña de aumento en la actividad del intercambiador Na+ Ca2+ (NaCaX) para compensar el exceso de sodio intracelular, lo cual conlleva a mas ingreso de calcio a la célula. Además de estas vías de señalización, el incremento en la estimulación simpática promueve la fosforilación de las proteínas que manejan el calcio intracelular, por ejemplo: los canales L y la Fosfolamban (PLN), por medio de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR´s) resultando en incremento en el calcio citosólico para el proceso contráctil. Ibid ESTIMULACIÓN REGRESAR

6. RETICULO SARCOPLÁSMICO La unión de la ET1 a su receptor, un GPCR, estimula la producción de Inositol trifosfato (IP3) el cual se une a su receptor en el sarcolema, posteriormente se abren los canales de calcio del RS y éste sale hacia el citosol. La magnitud de este efecto depende del tipo de tejido cardiaco, por ejemplo: las células auriculares expresan mas receptores de IP3 que las ventriculares. La alcalinización (aumento del Na intracelular) inducida por el estiramiento (ET1) juega un rol importante en la isquemia debido a que la acidosis intracelular suprime la respuesta contráctil al estiramiento de manera similar a la inhibición del intercambiador Na+ H+. En el tejido cardiaco acidótico, la respuesta contráctil al estiramiento es mas lenta y se acompaña de la acumulación de calcio en el citosol. Ibid REGRESAR SIGUIENTE

7. L A S E Ñ A L M E C Á N I C A Debido a que el estiramiento promueve cambios en la concentración de calcio y sodio por medio de los canales sensibles a estiramiento (SAC), algunas vías enzimáticas (fosfatsas y cinasas) transforman la señal mecánica en una señal bioquímica, el complejo calcio (Ca) - calmodulina (CaM) es una de ellas, el complejo Ca-CaM actúa por medio de su unión a enzímas específicas, las CaM cinasas, de este modo inicia la señal bioquímica. La CaM cinasa mas estudiada es la CaMK-II, la cual regula a varias proteínas que intercatúan con el calcio y tienen efectos celulares profundos, se han descubierto otras CaMK, como la CaMK-IV, las cuales también participan en la hipertrofia. El complejo Ca-CaM también regula fosfatasas, una de ellas es la calcineurina, la cual une la vía de señalización del calcio a la respuesta hipertrofica en el corazón. Además, la calcineurina se activa durante la hipertrofia inducida por la sobrecarga. La estimulación de la Fosfolipasa C por el estiramiento o la ET1 recluta a la vía de señalización de la proteincinasa C (PKC). Ibid REGRESAR SIGUIENTE

8. En la hipertrofia existe actividad incrementada de la Fosfolipasa C beta, conduciendo a disfunción ventricular. En contraste, la sobre estimulación de la Fosfolipasa C épsilon conduce a hipertrofia concéntrica conservando la función cardiaca. Por lo tanto, los subtipos de PKC tienen diferentes roles en el desarrollo de la hipertrofia. La actividad de la PKC esta ligada a los componentes del sistema de las MAPK cinasas (cinasas activadas por mitogenos), los cuales son capaces de generar un fenotipo hipertrofico en los cardiomiocitos. Además, la vía activada por la ET1 muestra sinergismo con la vía dependiente del complejo Ca-CaM y la hipertrofia inducida por ET1 puede ser prevenida con la inhibición de la CaMK-II o la calcineurina. La calcineurina promueve la activación de la PKC y la cinasa N-terminal c-JUN (JNK) en los cardiomiocitos, las cuales son capaces de desarrollar hipertrofia. También, la actividad de algunas isoformas de PKC sensibles al calcio dependen de la frecuencia de los flujos de calcio en los cardiomiocitos. Ibid REGRESAR SIGUIENTE

9. DE RETROALIMENTACIÓN Q U E D I S M I N U Y E N L A S O B R E C A R G A Una parte especial de la mecanotransducción es la activación de mecanismos neurohumorales que incrementan la contractilidad miocardica y disminuyen la carga hemodinámica. Un mecanismo principal de retroalimentación que disminuye la sobrecarga esta formado por las hormonas cardiacas péptido natriurético auricular (ANP) y el péptido natriurético tipo B (BNP), los cuales son sintetizados, almacenados y liberados del tejido auricular y ventricular en respuesta al incremento en el estrés de pared. Estas hormonas se unen a receptores específicos en los cardiomiocitos, células endoteliales, células tubulares renales y células de músculo liso vascular donde activan a la guanilciclasa (GC). La producción resultante de GMPc media los efectos fisiológicos tales como incremento en la tasa de filtración glomerular, incremento en la excreción renal de Na+, vasodilatación periférica y atenuación de la activación del sistema simpático y sistema renina angiotensina aldosterona (SRA). Ibid REGRESAR SIGUIENTE

10. SIGUIENTE Los mecanismos de retroalimentación con efectos inotropicos positivos incluyen incremento en la estimulación de los adrenoceptores . La contractilidad de los cardiomiocitos se incrementa por la fosforilación de los canales L de calcio por la proteincinasa A (PKA).La fosforilación de los canales de calcio conduce a incremento en el ingreso de calcio durante el potencial de acción, mientras que la fosforilación de la Fosfolamban incrementa la actividad de la Ca 2+ ATPasa del RS (SERCA), resultando en la recaptación de calcio (relajación – diástole). La contribución de los diferentes tipos de adrenoceptores  en el desarrollo de la hipertrofia es variable. La activación aumentada de los adrenoceptores 1 conduce a cardiomiopatía dilatada y remodelamiento ventricular significativo. En contraste, la sobre activación de los adrenoceptores 2 no exhibe datos de cardiomiopatía, a pesar de aumentar la contractilidad. La estimulación excesiva de los adrenoceptores 1 conduce a hipertrofia por lo menos por 2 vías: Ibid REGRESAR

11. REGRESAR SIGUIENTE 1. La activación de la vía dependiente de la proteincinasa A (PKA). 2. El reclutamiento de vías de señalización por medio del calcio, las cuales aumentan tanto la amplitud ( fosforilación de los canales L y la SERCA) y la frecuencia de los flujos de calcio (incremento en la tasa de disparo de las células marcapaso). Una respuesta reducida a la estimulación de los adrenoceptores  en el corazón hipertrofiado es la suma de varios factores, tales como incremento en la expresión de proteínas G inhibidoras (Gi) o disminución en la expresión de proteínas G estimuladodas (Gs) y adenilciclasa, pero también en parte puede ser consecuencia de la activación de la cinasa de los adrenoceptores  (-ARK), una enzima que desacopla a las proteínas G del receptor. La mecanotransducción en el corazón se acompaña de la expresión y liberación de factores de crecimiento que amplifican la señal de crecimiento disparada por el estímulo mecánico en si mismo. Durante la hipertrofia de los miocitos, el reclutamiento de estos factores autocrinos o paracrinos al inicio es compensatorio. Ibid

12. REGRESAR Endotelina 1 Angiotensina II Noradrenalina Noradrenalina Adrenalina ANP (+) (+) (+) AC PLC GC Gs Gq FDS Efectos: Fuerza de contracción (+) cinasa MLC (+) CaMK (+) Exocitosis (+) Calcineurina (+) AMPc GMPc (-) (-) Ca2+ DAG IP3 PKA PKG Blancos: Canal L de Ca2+ (+) Fosfolamban (-) Troponina I (+) -ARK (+) MAPK (-) PKC Blancos: Troponina I (+) Canales de K+ (+) Intercambiador Na+/H+ (+) Intercambiador Na+/Ca 2+ (+) AP-1 (+) MAPK (+) Blancos: Canal L de Ca2+ (-) Fosfolamban (+) Troponina I (+) Cotransportador Na+/K+/2Cl- (-)

13. rEgREsAR Estas son muchas de las interacciones neurohumorales y sistemas de segundos mensajeros que participan en la hipertrofia cardiaca inducida por sobrecarga. LosGPCR´s cuando son activados por sus agonistas activan cascadas enzimaticas efectoras de los procesos biológicos mediante la activación de la Fosfolipasa C (PLC), Adenilciclasa (AC) o la Guanilciclasa (GC). La degradación de los nucleotidos ciclicos (AMPc y GMPc) es por medio de las Fosfodiesterasas (FDS´s), de las cuales existen mas de 10 isoenzimas en el corazón. Las FDS´s pueden ser activadas o inhibidas por diversos mediadores, ejemplo: la FDS I es activada por el complejocalcio-calmodulina, la FDS II es activada por el GMPc, la FDS III es inhibida por el GMPc. ABREVIATURAS: (+) Activa. (-) Inhibe / degrada (en el caso de la FDS). ANP – péptido natriurético auricular. Gs – Proteínas G estimuladoras, GC – Guanilciclasa, Gq – Proteinas Gq. AC – adenilciclasa. PLC – Fosfolipasa C, FDS – Fosfodiesterasa. DAG – Diacilglicerol. IP3 – Inositol trifosfato. PKA – proteincinasa A. PKG – proteincinasa G. PKC – Proteincinasa C.-ARK cinasa de los adrenoceptores . MAPK – cinasas activadas por mitogenos. AP-1 proteina activadora 1. cinasa MLC – cinasa de cadena ligera de miosina. CaMK – calmodulincinasa. GPCR´s Intervenciones Farmacológicas

14. REGRESAR Metoprolol Atenolol Bisoprolol Bosentan Losartan Prazosina Endotelina 1 Angiotensina II Noradrenalina Noradrenalina Adrenalina ANP (-) (-) (+) (+) (+) AC PLC GC Gs Gq FDS AMPc GMPc (-) (-) Ca2+ DAG IP3 PKA PKG El Bosentan es un antagonista mixto, tanto de receptores de endotelina ETA como ETB. PKC

15. Pero de manera crónica, su activación puede ser deletérea, por ejemplo, la activación de las vías reguladas por la Ang II y ET1 favorecen la hipetrofia patológica y finalmente el establecimiento de enfermedad cardiaca hipertensiva (ECH) , la cual es la antesala para el desarrollo de insuficiencia cardiaca, la ECH se caracteriza por disfunción ventricular sistólica, con progresión a la cardiomiopatía dilatada e insuficiencia cardiaca. Los factores de transcripción que regulan la expresión génica están dentro de los blancos de las cinasas activadas por el trabajo mecánico y las fosfatasas. Los sitios de unión para varios factores de transcripción, incluyendo el factor promotor de la transcripción 1 (TEF1), la proteína activadora 1 (AP1) y el elemento de respuesta sérico (SRE) son sitios importantes de regulación del desarrollo de hipertrofia. A LA TRANSCRIPCIÓN GÉNICA REGRESAR SIGUIENTE

16. El factor de transcripción de dedos de zinc GATA-4 activa no solo a varios genes marcadores de la hipertrofia, tales como: el gen del BNP (péptido natriuretico B), ANP (péptido natriuretico auricular), cadena pesada de miosina  (-MHC) y la troponina C (TnC). Sino también genes expresados durante la adaptación normal tales como el intercambiador Na+/Ca 2+. La calcinuerina desfosforila al factor de transcripción citoplásmico de las células T activadas (NF-AT), conduciendo a la entrada de NF-AT hacia el núcleo y a su unión cooperativa al DNA con la molécula AP1. La vía de la CaMK IV activa al factor de transcripción promotor de la unión 2 (MEF2) en los cardiomiocitos, el cual actúa sinérgicamente con GATA-4. REGRESAR SIGUIENTE

17. Diferentes factores de transcripción actúan de modo sinérgico para producir determinado fenotipo celular. La hipertrofia inducida por sobrecarga hemodinámica se acompaña de cambios complejos en la programación génica. Hay cambios rápidos (1 hr.) y transitorios, los cuales consisten en la regulación a la alta de genes tempranos inmediatos tales como los que codifican los factores de transcripción c-Fos, c-Jun y Egr1, y también el péptido natriuretico B (BNP). Dentro de las primeras 12 – 24 hrs, en los cardiomiocitos se activan los genes del programa genético fetal, con la re-expresión de genes que codifican para el ANP, la actina alfa y la -MHC. En contraste, varios genes que codifican para proteínas de membrana están regulados a la baja en los corazones hipertroficos, incluyendo los de la SERCA y los adrenoceptores beta. REGRESAR SIGUIENTE

18. Los desvíos en la expresión génica de proteínas relacionadas con el metabolismo energético también se presentan en los corazones hipertroficos. Algunos de éstos como el incremento en la expresión de la ATPasa lenta de cadena de miosina beta (-MHC) en lugar de la ATPasa rápida de miosina alfa (- MHC), son adaptativos y promueven la economización de la energía. Las adaptaciones del músculo cardioaco inducidas por el ejercicio a un incremento en el trabajo mecánico (ejercicio) mejora la función cardiaca acompañandose de un crecimiento saludable, a esta condición se le llama corazon de atleta (hipertrofia fisiológica). El desarrollo de hipertrofia patológica conduce a los cambios opuestos en la función , incluyendo relajación inapropiada, y mecanismos cinéticos de relajación mas lentos. Este desarrollo patológico también compromete a la mecanotransducción, la cual en si misma no es dañina en las condiciones del corazón de atleta. REGRESAR SIGUIENTE

19. Las trabeculas de los corazones humanos con cardiomiopatia dilatada terminal muestran activación de la contracción dependiendo de la longitud de estiramiento (mecanismo de Frank-Starling), pero la curva de longitud-fuerza tiene menos curvatura que en el corazón normal, lo que quiere decir que la fuerza contráctil es menor debido a la pérdida de elementos contráctiles conforme la cardiomiopatía dilatada progresa. Esto es debido a la activación de la apoptosis de los cardiomiocitos sobrecargados de manera crónica. Para mayores detalles dirígete a la sección de Apoptosis. La transición de enfermedad cardiaca hipertensiva (hipertrofia) a cardiomiopatía dilatada se caracteriza por dilatación y adelgazamiento de las cámaras ventriculares, lo cual refleja la perdida de miocitos funcionales por el mecanismo de apoptosis. La pérdida de los miocitos en el corazón insuficiente aumenta la sobrecarga mecánica a los restantes, lo cual precipita la apoptosis de éstos. REGRESAR SIGUIENTE

20. La apoptosis puede ser inducida por varios mediadores, la mayoría de ellos son los mismos que inducen la hipertrofia, tales como el estiramiento mecánico y la sobrecarga. Los receptores de citocinas (TNF) pueden inducir apoptosis. De este modo, la sobrecarga mecánica miocárdica induce la activación de las vías hipertroficas, pero también aquellas que tienen que ver con la sobrevida celular y la apoptosis. Es posible que fármacos destinados a estimular las vías promotoras de la sobrevida celular sean benéficos en estos pacientes, sin embargo, es imperativo reducir o eliminar los estímulos primarios de la enfermedad para que sean efectivos. Esto tiene que ver con la labor preventiva para los pacientes prehipertensos, modificaciones en los habitos alimenticios y estilos de vida para impedir el establecimiento de la enfermedad y/o su progresión en etapas tempranas de la vida. El manejo de la insuficiencia cardiaca con hipertrofia ventricular izquierda y disfunción sistólica incluye el uso combinado de inhibidores de la ECA (IECA), bloqueadores de los adrenoceptores beta, diuréticos y digoxina. TERAPÉUTICAS SIGUIENTE REGRESAR

21. La relevancia clinica de las estrategias reductoras de sobrecarga mecánica se acompañan del uso de péptidos natriureticos para el monitoreo de la carga mecánica cardiaca. Las concentraciones séricas de los PNA (péptidos natriureticos) son marcadores independientes del estado cardiaco y son pronostico de la enfermadada cardiaca, incluyendo la insuficiencia cardiaca. A la fecha, el BNP (péptido natriuretico B), principalmente su parte amino terminal (N-BNP) es el mediador neurohumoral mas poderoso que indica el estado funcional del ventrículo izquierdo y es un indicador pronostico del estado cardiovascular. Troughton et al, condujeron la farmacoterapia de la insuficiencia cardiaca (IECA, bloqueadores beta, vasodilatadores y diuréticos) según los niveles de N-BNP, y demostró que los niveles circulantes de éste mediador, se reducen con la farmacoterapia oportuna. Además, el tratamiento de la insuficiencia cardiaca según estos niveles, reduce la morbilidad y mortalidad cardiovascular, lo cual de manera indirecta reduce los ingresos hospitalarios a urgencias por descompensación de estas entidades. REGRESAR SIGUIENTE

22. FUTURAS El desarrollo de la hipertrofia incluye la activación simultánea de varias vías intracelulares lo cual culmina en este fenotipo. Los fármacos de uso clínico para estas entidades puede no solo tener un efecto favorable en la enfermedad sino también si su uso no esta indicado puede afectar los procesos de mecanotransducción normales en el desarrollo de hipertrofia fisiológica. El desarrollo de nuevos fármacos tiene que tomar en cuenta esto. Por ejemplo, la inhibición de la calcineurina previene el desarrollo de hipertrofia inducida por el ejercicio (fisiológica). Los inhibidores de vasopeptidasa (VPI´s) son fármacos mas eficaces que el lisinopril en la regresión de la hipertrofia y el control de la TA en estos pacientes, ya que su acción es dual, tanto la inhibición de la ECA como la neprilisina (NEP), la enzima que degrada la adrenomedulina, los péptidos natriureticos y la bradicinina, los cuales son mediadores que impiden la progresión de la enfermedad. El Omapatrilat es el VPI que ha mostrado mejores resultados en estudios doble ciego aleatorios en pacientes con Hipertensión arterial e Insuficiencia cardiaca, no obstante, otros VPI´s también son efectivos. REGRESAR