RĂSPUNSUL IMUN

1. RĂSPUNSUL IMUN

2. RĂSPUNSUL IMUN UMORAL Interrelaţiile dintre limfocitele B şi T

3. Răspunsul imun • Fază cognitivă . Limfocitele T recunosc antigenele străine in asociaţie cu MHC. • Faza de proliferare şi diferenţiere a limfocitelor. 3. Faza efectoare. Limfocitele acţionează intr-o manieră ce duce la eliminarea antigenelor straine.

4. I. Răspunsul imun umoral Soarta antigenelor depinde de calea de pătrundere • în sânge - în splină unde va avea loc şi răspunsul imun • prin tegument - pe cale limfatică la primul ganglion limfatic • prin traversarea mucoaselor - MALT

5. Răspunsul imun specific Imunitate celulară Imunitate umorală Limfocitele T c

6. AGENŢI INFECŢIOŞI EXTRACELULARI Receptorul T LTHelper CD4 MHCII a CPA b 1. Faza cognitivă In organul limfoid antigenele sunt preluate prin fagocitoză de macrofage. -aici antigenele vor fi digerate de enzimele lizozomale până la eliberarea epitopilor secvenţiali, (întotdeauna peptide scurte). -epitopii secvenţiali ajung (mecanism încă necunoscut) la suprafaţa macrofagului, care îl prezintă LTh în asociaţie cu MHC de clasa II.

7. Antigenele complete: Imunogenitate + antigenicitate • Haptene: Lipsite de imunogenitate • Antigenicitate +++ • Sunt imunogene numai în asociere cu un carrier. Efectorii imuni rezultaţi vor reacţiona cu haptena neasoociată cu un carrier • LIMFOCITUL T RECUNOASTECARRIERUL • LIMFOCITUL B RECUNOASTEHAPTENA

8. Epitopii Epitop – partea unui antigen recunoscute de organism ca non self. - mai mulţi epitopi - epitopi repetitivi (identici)Poziţia epitopilor – esenţială în recunoaşterea lor de către limfocitele T sau B

9. Epitopi B – epitopi structurali Epitopii care vor fi recunoscuţi de anticorpi sau limfocitele B sunt proeminenţe ale unor molecule ghemuite la suprafaţa antigenului şi se numesc epitopi structurali sau epitopi B. Aceşti epitopi nu sunt antigenici decât în stare nativă, denaturarea proteinei modificând aspectul acestor epitopi.

10. Epitop T - secvenţial Limfocitele T recunosc doar epitopi situaţi în interiorul moleculei de antigen şi care sunt peptide scurte (8-10 aminoacizi). Aceşti epitopi liniari se numesc epitopi secvenţialisau epitopi T. Ei sunt recunoscuţi de limfocitelele T doar după procesarea antigenului de către macrofag şi după ce ajung la suprafaţa acestuia.

12. Interacţiunea dintre LTh şi LB Preluarea antigenului CPA Limfocit B CD4 MHC II TCR Cytokine Limfocit T helper

13. 2.Faza de activare (proliferare) • în contact cu un LTh (a cărui receptor este complementar antigenului şi poartă la suprafaţă antigenul CD4), se produce un semnal care va stimula: • secreţia de IL-1 de către macrofag. • IL-1 va acţiona asupra LTh care va secreta IL-2, • IL-2 va induce creşterea celulelor ce au receptori pentru această IL, printre care chiar LTh (activare autocrină).

14. LB este stimulat la rândul său de epitopul structural, neprelucrat, nativ (in timp ce LTh este stimulat de epitopul secvenţial, prelucrat şi prezentat de macrofage, al unui antigen) • Epitopul structural este un prim semnal pentru LB, dar insuficient pentru a produce un răspuns în anticorpi. Aici intervine LTh care a fost stimulat de epitopul secvenţial al aceluiaşi antigen. • LTh va secreta după activare un factor de creştere şi un factor de diferenţiere pentru limfocitele B, • 3. Faza efectoare • LB se vor transforma în limfoblaşti, plasmoblaşti şi în final plasmocite secretoare de anticorpi care impreună cu complementul, fagocitele vor elimina agenţii infecţioşi extradelulari.

15. În decursul răspunsului imun o parte din LTh şi LB se vor diferenţia în LT, respectiv LB de memorie, care vor iniţia la o stimulare ulterioară cu acelaşi Ag un răspuns secundar mai rapid şi eficient. • În afară de Ag TD mai există şi Ag TI. Acestea sunt în general antigene cu epitopi repetitivi (care se repetă în mod regulat de-a lungul moleculei ca, de exemplu, polizaharidul pneumococic). Ele stimulează direct LB, fără participarea LT. Aceste antigene induc un răspuns în anticorpi discret şi fără memorie imunologică.

17. Rolul anticorpilor în apărarea antiinfecţioasă • rol esenţial în apărarea antiinfecţioasă faţă debacteriile cu habitat extracelular • efect blocant şi neutralizant: uneori este suficientă doar prezenţa AC pentru a preveni apariţia infecţiei (IgA de pe suprafaţa mucoaselor se uneşte cu unele antigene de suprafaţă a bacteriilor, blocând astfel ataşarea de receptorii specifici de pe mucoase).

18. Faţă de bacteriile toxigene, cum sunt bacilul difteric, botulinic sau tetanic, organismul produce anticorpi antitoxici care se leagă de toxinele microbiene împiedicând ataşarea şi, respectiv, pătrunderea lor în celulele ţintă. • AC pot produce imobilizarea şi aglutinarea microorgansimelor. Cei mai buni anticorpi imobilizanţi sunt IgM care au 10 situsuri de combinare la care se adaugă favorizarea fagocitozei şi activarea complementul (IgG, IgM).

19. Opsonizarea. Bacteriile sunt pregătite pentru fagocitoză prin opsonizare cu opsonine nespecifice (C3b, PCR, fibronectina) sau opsonine specifice (AC). Bacteriile capsulate (pneumococii), nu sunt accesibile fagocitozei. Dacă însă ele sunt opsonizate de IgG anticapsulare, acestea se vor fixa cu fragmentul Fc de fagocit şi cu Fab de bacterie. În acest fel, fagocitoza va fi posibilă si eficienta. • În orice caz, bacteriile cu habitat extracelular sunt eliminate în final prin fagocitoză.

20. Liza bacteriilor. • Prin unirea IgG sau IgM cu antigenele de suprafaţă a bacteriilor se activează complementul pe cale clasică, ceea ce va determina fenomenul de bacterioliză.

21. AC sunt implicaţi şi în rezistenţa faţă de microorganisme cu habitat intracelular, şi anume în citotoxicitatea mediată celular anticorpodependentă: • IgG se vor fixa prin Fab de antigenele virale sau provenite de la alţi agenţi cu habitat intracelular (fungi, bacterii) exprimate la suprafaţa celulelor infectate, iar cu fragmentul Fc de receptorii pentru Fc de pe suprafaţa LK (killer). Acestea vor distruge celula infectată prin perforarea membranei celulare, printr-un mecanism asemănător complementului.

22. II. Răspunsul imun celular • eficient faţă de • microorganisme cu habitat obligatoriu intracelular: virusurile, bacterii, protozoare • un habitat facultativ intracelular: bacilul tuberculos, bacilul leprei, etc. • şi care sunt protejate de acţiunea AC.

23. Imunitatea mediată celular cuprinde în esenţă două procese: 1. distrugerea de către LTc CD8+ (ajutate de LTh) a celulelor care conţin un microorganism în fază replicativă (de obicei un virus) 2. activarea prin γIFN şi alte citokine a macrofagelor pentru a le face capabile să distrugă microorganismul care se dezvoltă chiar în interiorul lor (bacilul tuberculos, bacilul leprei, toxoplasma, legionella etc.)

24. 1. În prima situaţie: LTc CD8+ (ajutate de LTh) • răspunsul celular este declanşat de LTh activat de macrofag. Astfel, un virus este fagocitat de macrofag, care prezintă limfocitului Th epitopul secvenţial în asociaţie cu MHC de clasa II. • Pe de altă parte, virusul pătrunde şi în alte celule decât macrofage. Antigenele virale modifică imunogenicitatea acestor celule, care devin astfel “non-self”. Celulele nucleate ale organismului au la suprafaţa lor MHC de clasa I în asociaţie cu care Ag de suprafaţă apărut datorită infecţiei virale va fi “văzut” de LTc. Acestea se vor înmulţi sub actiunea IL-2 secretate de către LTh stimulat de macrofage. Rezultatul va fi că LTc activate vor secreta citotoxine letale pentru celula virus infectată.

25. Ca şi în cazul LTh şi LB, o parte din LTc se vor diferenţia în limfocite Tc de memorie, capabile să iniţieze un răspuns celular mai prompt la un al doilea contact cu acelaşi antigen

33. 2. În infecţiile cu germeni cu habitat facultativ intracelular (TBC, lepră etc.), • un rol important îl au macrofagele şi LTh. • Acestea secretă limfokine care activează macrofagele şi recrutează şi alte celule participante. • Împreună vor iniţia un răspuns inflamator, denumit “de tip întârziat” -deoarece, el apare după cel puţin 24-48 de ore, sau chiar mai târziu (spre deosebire de răspunsul inflamator iniţiat de anticorpi, care apare în timpul cel mai scurt -minute sau ore).

34. O parte din microorganismele care îşi desfăşoară ciclul de viaţă şi supravieţuiesc în macrofage mor, iar produsele lor de degradare prelucrate vor ajunge la suprafaţa acestor celule. • Macrofagul va prezenta LTh aceste Ag în asociaţie cu antigenul MHC de clasa II. LTh va declanşa secreţia de gIFN care va transforma macrofagul într-un macrofag activat sau “furios”. • Factorii de activare a macrofagelor (mai ales γIFN) vor activa mecanisme microbicide puternice care vor reuşi de regulă distrugerea microorganismului aflat în celulă, dar nu întotdeauna.

36. Aglomerarea şi proliferarea macrofagelor şi a limfocitelor vor determina formarea unui focar inflamator. Activarea macrofagelor are două faţete: -este benefică dacă se petrece în limite fiziologice, -dar este nocivă atunci când depăşeşte în intensitate anumite limite deoarece procesul inflamator produce leziuni ale ţesuturilor în care se petrece. Ea stă la originea unor infecţii cronice (tuberculoză, lepră - vezi hipersensibilitatea de tip IV mediată celular).

40. Răspunsul primar şi secundar • răspunsul imunologic primar - organismul vine în contact pentru prima oară cu un antigen timodependent – LT şi LB de memorie. • Răspuns imunologic secundar – reîntâlnirea cu acelaşi antigen - receptorii pentru antigen se găsesc în concentraţie mai mare decât la prima întâlnire - probabilitatea întâlnirii partenerilor de reacţie potriviţi creşte, reacţia imunogenetică decurgând mai rapid.

41. Răspunsul primar • perioadă de latenţă, a cărei durată depinde de natura antigenului şi care durează în general 2 săptămâni, • o fază de creştere, în cursul căreia apar anticorpii, titrul lor crescând în progresie geometrică, - IgM • o faza în platou, în care AC se menţin la un nivel costant pentru câteva săptămâni • o fază de descreştere, în care AC sunt metabolizaţi şi dispar

42. Răspunsul secundar • 1. cinetica răspunsului: faza de latenţă în răspunsul secundar este mai scurtă (3-5 zile), faza de platou prelungită (luni) şi descreşterea mai lentă (luni, ani, uneori pe toată viaţa). • 2. nivelul de anticorpi: titrul maxim de anticorpi este în general de 10 ori mai mari decât în răspunsul primar. • 3. clasa de anticorpi: AC din răspunsul primar sunt IgM, iar cei din răspunsul secundar IgG. • afinitatea anticorpilor: în răspunsul secundar, afinitatea anticorpilor faţă de antigen este mai mare decât în răspunsul primar. • Amplitudinea şi rapiditatea răspunsului secundar sau a unor rapeluri ulterioare -memoria imunologică.

43. Cunoaşterea dinamicii de apariţie ai anticorpilor în răspunsul primar şi secundar este importantă pentru calendarul de vaccinări.

45. Reglarea răspunsului imun Multiplicarea la nesfârşit a efectorilor imuni este supusă unor mecanisme riguroase de reglare . 1. Durata de viaţă relativ scurtă a celulelor efectoare (plasmocitele, de pildă, au o durată de viaţa de câteva zile). 2. Scăderea progresivă a cantităţii de Ag până la dispariţia sa. Scopul însăşi al apărării antiinfecţioase este eliminarea agenţilor infectioşi din organism. Îndepărtarea lor înseamnă implicit dispariţia stimulării antigenice .

46. 3. Legarea AC de Ag previne recunoaşterea în continuare a acestora de către LB. În consecinţă, proliferarea lor şi diferenţierea spre plasmocite va fi oprită. 4. LTs, care au un rol limitativ asupra răspunsului imunitar, proliferează pe măsură ce se înmulţesc LTh. Acest mecanism de feedback permite autoreglarea activităţii a celor două subpopulaţii de limfocite

47. Concluzii • În prima etapă, • asupra miroorganismului vor acţiona factorii apărării nespecifice prin barierele externe ce se opun ataşării şi pătrunderii. • o dată ajuns în ţesuturile sterile, microorganismul va fi supus acţiunii factorilor interni ai rezistenţei naturale (complementul, interferonii, citokinele, substanţe bacteriolitice, fagocitoza prin PMN şi macrofage, celulele NK etc.). • În anumite situaţii, microorganismul va fi distrus prin activitatea bacteriolitică a complementului şi prin fagocitoză. • Dacă distrugerea şi eliminarea microorganismului este incompletă, se vor distruge PMN şi vor interveni macrofagele care prelucrează ag şi iniţiază faza următoare.

48. Etapa 2-a: stimularea sistemului SCIC care va produce efectorii imuni (AC şi L sensibilizate) faţă de microorganismul respectiv. • Etapa<3-a: acţiunea concertată, sinergică a celor două componente ale apărării antiinfecţioase: înăscută şi dobândită. Astfel, AC vor activa, în combinaţie cu Ag, complementul pe cale clasică, mult mai eficientă decât pe cale alternativă şi vor neutraliza toxinele bacteriene şi unele enzime citolitice (leucocidine, hemolizine). La aceasta se adaugă citotoxicitatea mediată prin anticorpi a celulelor K şi NK. • Pe de altă parte, limfokinele secretate de LTdTh activează macrofagele prin amplificarea randamentului distrugerii prin fagocitoză a paraziţiilor cu habitat intracelular.

49. Rezultatul acţiunii efectorilor imuni : • efect benefic asupra organismului • răspuns neadecvat, imunopatologic • sistemul imun nu mai are capacitatea de a discrimina “selful” de “non-self”, ceea ce constituie baza bolilor autoimune. • în imunodeficienţe, răspunsul este deficitar, lipsa unor efectori imuni producând infecţii repetate şi greu de controlat • depăşeşte în intensitate răspunsul normal determinând fenomenele de hipersensibilitate.