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Thrombopénies induites par les héparines Epidémiologie en réanimation

Thrombopénies induites par les héparines Epidémiologie en réanimation. Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens. HIT : “ the iatrogenic disease of the last 25 years ” Levine 2005. Harrisson’s Principles of Internal Médicine : “Rare complication… usually of no clinical

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Thrombopénies induites par les héparines Epidémiologie en réanimation

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  1. Thrombopénies induites par les héparines Epidémiologieen réanimation Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens

  2. HIT : “the iatrogenic disease of the last 25 years” Levine 2005 • Harrisson’s Principles of Internal Médicine : • “Rare complication… usually of no clinical • consequence… discontinuing heparin can • promptly reverse the syndrome and may be life • saving.” • Dangerous myths and misconceptionsRice • - never seen a case • - patient recovered just by stopping heparin • “We see what we know.”Osler • Levine RL Chest 2005;127:1488-1490 • Rice L Arch Intern Med 2004;164:1961-1964

  3. HIT : “the iatrogenic disease of the last 25 years” Levine 2005 • USA : TIH • Administration d’Héparines > 12 106 patients/an • TIH : 1 à 5% jusqu’à 600 000 cas/an • TIH avec thrombose : 50% jusqu’à 300 000 cas/an • TIH mortelle : 20 à 30% jusqu’à 90 000 cas/an • Tuberculose : 15 000 cas en 2003 • K sein invasif : 216 000 nouveaux cas en 2004 • Mucoviscidose : 3200 bébés/an • Levine RL Chest 2005;127:1488-1490 • Rice L Arch Intern Med 2004;164:1961-1964

  4. Distribution des plaquettes admission ICU ↔ Mortalité Cohorte multicentrique : 1995 ; 1 mois Europe, Amérique, Australie (n= 1449) Survivants Décès Akca S Crit Care Med 2002;30:753-756

  5. Cinétique des plaquettes : ICUThrombopénie < 150G/l ↔ Mortalité Cohorte multicentrique : 1995 ; 1 mois Europe, Amérique, Australie (n=1449) Survivants Décès n= 1449 Survivants Décès Akca S Crit Care Med 2002;30:753-756

  6. Cinétique des plaquettes : ICUThrombopénie < 150G/l ↔ Mortalité • Cohorte multicentrique : 1995 ; 1 mois • Europe, Amérique, Australie • Thrombopénie < 150 G/l • Augmentation vs admission ↑25% et  150 G/l • Courbe biphasique • Survivants J9 • J0 J7 Décès • Nadir J4 • Akca S Crit Care Med 2002;30:753-756

  7. Cinétique des plaquettes : ICUThrombopénie < 150G/l ↔ Mortalité Cohorte multicentrique : 1995 ; 1 mois Europe, Amérique, Australie (n=1449) Séjour réa  14j Survivants n= 189 Décès n=68 Akca S Crit Care Med 2002;30:753-756

  8. Cinétique des plaquettes : ICUThrombopénie < 150G/l ↔ Mortalité Cohorte multicentrique : 1995 ; 1 mois Europe, Amérique, Australie (n=1449) Thrombopénie < 150 G/l  150 G/l Akca S Crit Care Med 2002;30:753-756

  9. Cinétique des plaquettes : ICUThrombopénie < 150G/l ↔ Mortalité • Cohorte multicentrique : 1995 ; 1 mois • Europe, Amérique, Australie • Thrombopénie < 150 G/l ↔ Mortalité (n= 1449) • Thrombopénie < 150 G/l vs 150 G/l • Admission 30% † 36% p< 0,05 † 18% • J4 54% † 33% p< 0,05 † 16% • J14 20% † 66% p< 0,05 † 16% • Augmentation ↑25% et  150 G/l à J14 ↔ Mortalité (n=204) • stagnation vs augmentation • † 30% p< 0,05 † 11% • Efficacité prédiction mortalité • Cinétique plaquettes  Score APACHE • Akca S Crit Care Med 2002;30:753-756

  10. TIH : Epidémiologie (3) • Modèle Iceberg TIH Thrombose sans thrombopénie rare Thrombose Thrombopénie Formation des AC des TIH Thrombose avec thrombopénie

  11. TIH : Epidémiologie : PTH • Essai randomisé, double aveugle en prophylaxie de PTH • phlébographie systématique, durée Ttt: 7 à 14j • Thrombopénie précoce non immune(< J5) : 189/665 28 % • ic de TIHimmune : < 150 000/mm3 après J5 et AC des TIH* • HNF versus Enoxaparine • AC des TIH* 16/205 7,8 %p=0,02 4/182 2,2 % • [4,9 - 12,3 %] [0,9 - 5,5 %] • TIH immune 9/332 2,7 %p=0,002 0/332 0 % • [1,3 - 5,1 %][0 - 1,1 %] • TIH + Thrombose 2,4 % • *sécrétion 14C-sérotonineWarkentin TE N Engl J Med 1995;332:1330-5

  12. TIH : Epidémiologie : PTH • AC des TIH + versus AC des TIH - • Thrombopénie 6/20 30 %p<0,001 2/367 0,5 % • tardive OR=78 [12 - 819] • TIH + versus TIH - • Thrombose 8/9 88,9 %p<0,001 117/656 17,8 % • OR=37 [5 - 1638] • TIH+ versus AC des TIH+ versus AC - • Thrombose 5/6 p=0,02 3/14 NS 63/367 83,3 %21,4 %17,2 % OR=18 [1,1 - 943] OR=1,3 [0,4 - 4,8] • Warkentin TE N Engl J Med 1995;332:1330-1335

  13. TIH : Epidémiologie : PTH • Thrombopénie précoce non immune (< J5) : 28 % • Modèle Iceberg TIH • AC des TIH*  Thrombopénie tardive (> J5)  Thrombose • OR : 78 OR : 37 • *sécrétion 14C-sérotonine • Risque de TIH selon héparines : • HNF : 3 %[1,3 - 5,1 %]  HBPM [0 - 1,1 %] • Warkentin TE N Engl J Med 1995;332:1330-1335 OR : 1,3 NS

  14. TIH : épidémiologie : PTH • Essai randomisé, double aveugle en prophylaxie de PTH • phlébographie systématique, durée Ttt: 7 à 14j • N= 665 patients : prophylaxie HNF versus Enoxaparine • ic de TIH: thrombopénie↓ 50% vs pic post-op + AC des TIH ou correction thrombopénie après arrêt héparines • TIH+ versus TIH – • Thromboses A/V 13/18 72%p < 0,001 112/647 17% • OR= 12,4 [4,0 – 45,1] • TIH HNF versus Enoxaparine • TIH (< 150 G/l) 2,7 % p= 0,002 0 % • TIH ( ↓ 50%) 4,8 % p < 0,0010,6% • OR= 8,4 [1,9 – 75,5] • Warkentin TE Arch Intern Med 2003;163:2518-2524 • Warkentin TE N Engl J Med 1995;332:1330-1335

  15. TIH : épidémiologie : PTH ou PTG • Cohorte prospective “avant-après” : prophylaxie PTH, PTG • ic de TIH: HIPA positif • et thrombopénie↓ ≥ 30% entre J4 et J16 • et/ou thrombose symptomatique AV surtout J5 à J16 • HNF versus Enoxaparine • ELISA+ J16 46/196 23,5%p < 0,001 19/228 8,3% • HIPA+ J16 25/202 12,4%p= 0,01 13/238 5,5% • TIH 12/231 5,2 % p< 0,001 0/271 0 % • [2,7 – 8,9%] [0 – 1,4%] • TIH + thrombose6/231 2,6 % p= 0,0090/271 0% > J4 • Greinacher A Blood 2005;106:2921-2922

  16. TIH : épidémiologie : PTH ou PTG • Cohorte prospective “avant-après” : prophylaxie PTH, PTG • ic de TIH: HIPA positif • et thrombopénie↓ ≥ 30% entre J4 et J16 • et/ou thrombose symptomatique AV surtout J5 à J16 • Thromboses symptomatiques > J4  HIPA+ • thrombose sans thrombose • HIPA + 3/6 50%p= 0,005 26/425 6,1%OR= 15,3 [2,9 – 25,2] • Thrombose sous prophylaxie : TIH ? • Greinacher A Blood 2005;106:2921-2922

  17. TIH épidémiologie : CEC chirurgie cardiaque • Cohorte prospective Tours : 04/98 → 12/99 • CEC avec HNF  post-op HNF n= 104 • n= 305 HBPM n= 201 • Tests J8 – J10 : ELISA + 163/305 53,0% • SRA + 11/305 3,6% • ic TIH : cinétique plaquettes a et SRA positif • Cinétique anormale des plaquettes • monophasique 1/305 SRA négatif → sepsis • biphasique 4/305 SRA positif 4/4 • thrombose Aorte 1 cas/4 • normalisation plaquettes après arrêt héparines • Risque de TIH 4/305 1,3% [0,5 – 3,3%] • Pouplard C Br J Haematol 2005;128:837-841

  18. Cinétique des plaquettes : CEC Types de cinétique plaquettaire en CEC lors suspicion TIH Profil biphasique - chute initiale après CEC de durée > 4j - augmentation  30% J0 à J5 - puis rechute aboutissant à la suspicion TIH • Lillo-Le Louët A J Thromb Haemost 2004;2: 1882–1888 Date de suspicion clinique TIH Profil monophasique persistance ou aggravation de chute initiale au delà de J4 ou avant si pré-exposition héparine jusqu’à la suspicion TIH Série rétrospective(n= 84) TIH Non-TIH Profil biphasique 28/35 80% 11/49 22% p < 0.0001 Profil monophasique 7/35 20% 38/49 78% Délai CEC suspicion clinique 8 j (7 – 10) 4 j (3 – 6,5)p= 0,0007 médiane (IQR)

  19. TIH épidémiologie : CEC chirurgie cardiaque • Registre Tours : 01/00 → 12/03 • CEC avec HNF  post-op HNF n= 176 • n= 1678 HBPM n= 1502 • ic TIH : cinétique plaquettes a et SRA positif • Cinétique anormale des plaquettes • monophasique n= 4 SRA + 0/4 ELISA + 0/4 • réadministration héparines • normalisation numération plaquettaire • biphasique n= 9 SRA + 9/9 ELISA + 9/9 • AVC 1 cas/9 • Risque de TIH 9/1678 0,5% [0,3 – 1,0%] • Pouplard C Br J Haematol 2005;128:837-841

  20. TIH : épidémiologie : CEC • Chirurgie cardiaque • Francis 03 HNF n= 207 essai prospectif • ELISA héparine-PF4 : préop puis J1 à J7 • test positif 87/207 42% • pré-op et J1-J2 10/207 5%AC avant HNF • pour chirurgie • PAC sans CEC 17/41 41% • PAC avec CEC 70/166 42% • héparine post-op 17/37 46% • sans héparine post-op 69/168 41% • TIH (thrombopénie + AC des TIH) 11/207 5% • TIH avec thrombose 2/207 1% • Francis JL Ann Thorac Surg 2003;75:17-22 • Warkentin TE Ann Thorac Surg 2003;75:15-16

  21. TIH : Epidémiologie : TVP • Essai traitement curatif de TVP (n=1137) • HNF Réviparine Réviparine • (5-7j) (5-7j) (28j) • AC PF4-H J5-7 9,1 % 2,8 % 3,7 % • J21 20,7 % 7,5 % • TIH 2 0,53 % 0 0 % 2 0,53 % • [0,06 - 1,91 %] [0,06 - 1,92 %] • AC des TIH + versus AC des TIH - • Risque d’EP OR=4,1 [1,5 - 11,2] • Lindhoff-Last ISTH 2001

  22. TIH : épidémiologie : Médecine HNF • Thrombopénie relative   50% 11/598 1,8% • IgG héparine-dépendants 3/9 testés • Combinaison de critères si absence recherche AC des TIH • 2 cas • Incidence TIH sous HNF 5/598 0,8% • [0,1 - 1,6%] • Prophylaxie : 5/5 prophylaxie 5/360 1,4% • [0,5 - 3,2%] • médiane durée : prophylaxie 14j [5 - 45j] • curatif 10j [5 - 32j] • dose HNFNS • exposition préalable > 3 moisNS • Girolami Blood 2003;101:2955-2959

  23. TIH : épidémiologie : Médecine HBPM • Cohorte prospective multicentrique : 03/03 → 09/04 • Thrombopénie relative  50% n= 35/1754 2% • Autre cause thrombopénie : hémodilution, sepsis, CIVD, drugs • n= 4 • Décès inattendu lors cancer évolué : IDM à J4 ; EP à J24 • avant réalisation tests n= 2 • Tests ELISA IgG positif [DO  1 : 12/14] 14/29 testés • HIPA positif 11/29 testés • concordances : HIPA + → 11/14 ← ELISA + • ic TIH : thrombopénie relative  50% et test positif • Risque TIH 14/1754 0,8% [0,4 – 1,3%] • avec 2 tests positifs 0,6% • avec 2 décès et 1 test positif 0,9% • Prandoni Blood 2005;106:3049-3054

  24. TIH : épidémiologie : Médecine HBPM • Cohorte prospective multicentrique : 03/03 → 09/04 • Risque TIH 14/1754 0,8% [0,4 – 1,3%] • Délai survenue TIH n= 1 J2 pré-exposition : 35 j • n= 13 J4 à J13 • Normalisation plaquettes en 10j • après arrêt HBPM 14 cas/14 • Risque TIH retardée 1 mois après arrêt HBPM • 0/320 0% [0 – 1,15%] • Pré-exposition héparines ↔ Risque TIH • pré-exposition ( délai) 10/598 1,7% vs 4/1156 0,3% • OR= 4,9 [1,5 – 15,7] • Pré-exposition  3 mois 1/60 1,7% • Prandoni Blood 2005;106:3049-3054

  25. TIH : épidémiologie : Médecine HBPM • Cohorte prospective multicentrique : 03/03 → 09/04 • TIH ↔ Risque thrombo-embolique A/V (n=1754) avec TIH sans TIH • 4/14 28,6% 41/1740 2,4% • OR= 16,6 [5 – 55] • TEV TVP proximale (1) TEV (16) • extension sympto TVP (1) • TEA AIT (1) ; AVC ischémique (1) AVC ischémique (13) • IDM (10) • embolie artérielle (2) • Prandoni Blood 2005;106:3049-3054

  26. TIH épidémiologie : Neurologie • Incidence TIH sous HNF:5/2002,5 % • Complications thrombo-emboliques4/5 • TVP±EP, AVC ischémique, infarctus rénal, TV hépatique • Durée traitement héparine 17 ± 11 j • Traitement préalable héparine41% • AC des TIH : ELISA + 41/200 20,5 % • Patients cérébro-vasculaires versus non cérébro-vasculaires • 29% p < 0,01 11% • Harbrecht U Neurology 2004;62:657-659

  27. TIH épidémiologie : Neurologie • Nadroparine HNF préventif HNF curatif • préventif non cérébro-vasc cérébro-vasc • n= 111 n= 106 n= 94 • TIH 0/111 NS 5/200 2,5% • ELISA + 1,8%p< 0,001 10,6% 20,5% 31,3% • Durée Ttt 13 ± 8jp< 0,01 17 ± 11j • Régression logistique survenue AC TIH • Type héparine : HNF > HBPM p< 0,05 • Indication traitement : curatif > prophylaxie p< 0,01 • Pohl C Neurology 2005;64:1285-1287

  28. TIH : épidémiologie : USIC • GUSTO IV - ACS :  coronaires aigus sans  de ST • sans revascularisation précoce • 1) Bras sans abciximab avec HNF IV • 2) Forte vraisemblance pré-exposition héparines selon ATCD • IDM, angioplastie coronaire, pontage coronaire • 3) Sans thrombopénie < 100000/mm3 ou   25 % • Patients • avec évènements J30 : décès, IDM, revascularisation (n=109) • sans évènements appariés âge, sexe, ethnie (n= 109) • ELISA PF4-polyvinylsulfate sur prélèvement à 48h • Williams RT Circulation 2003;107:2307-2312

  29. TIH : épidémiologie : USIC • GUSTO IV-ACS • ELISA PF4-polyvinylsulfate sur prélèvement à 48h • 23/218 10,6% AC présents avant inclusion • ELISA + (n=23) ELISA - (n=195) • plaquettes : basal, nadir NS • évènements J30 • décès NS • IDM 21,7% p=0,008 6,2% • OR= 4 ,0 [1,4 - 11,3] • revascularisation NS • décès, IDM 30,4% p=0,01 11,3% • OR= 4,6 [1,4 - 15,0] • décès, IDM, revascularisation NS • Williams RT Circulation 2003;107:2307-2312

  30. TIH ↔ Réanimation • ● Transfert réanimation après Dic TIH • ● Thrombo-embolie AV ± thrombopénie relative • pronostic vital ou pronostic de membre • EP gangrène veineuse TV cérébrale • insuffisance surrénale aiguë • par infarctus hémorragique surrénalien • ischémie aiguë membre thrombose aorte viscérale • IDM AVC ischémique • réaction systémique après bolus IV HNF : EP, mort subite • CIVD décompensée • Y compris à distance administration héparine : TIH retardée • Selleng K Crit Care Med 2007;35:

  31. TIH ↔ Réanimation • ● Thrombopénie en réanimation : • pathologie sous-jacente >>> TIH • ● Survenue évènements en réanimation • nouvelle thrombose • réaction systémique après bolus IV HNF • coagulation CEC, hémofiltration • CIVD décompensée • lésions cutanées aux sites d’injection • Selleng K Crit Care Med 2007;35:

  32. TIH : Epidémiologie : Réanimation ICU • Cohorte prospective • Vancouver, Canada 06/97 → 06/99 • Réa ↔ USIC combinées 11 lits (n= 267) • Critères cliniques suspicion TIH : 40/267 15% • thrombopénie absolue < 150 G/l ou relative  33% • timing survenue  J5 sous exposition héparine • ou dès J0 si pré-exposition  8 semaines • Tests chez 32/40ELISA positif 9/31 • SRA positif 1/32 • Risque de TIH (critères cliniques et SRA+) : • 1/259 évalués 0,4%[0,01 -2,1%] • "TIH" (critères cliniques et test +) :10/259 3,9% • Verma AK Pharmacotherapy 2003;23:745-753

  33. TIH : Epidémiologie : Réanimation ICU • Cohorte prospective • 12 lits de réanimation médicale noncoronaire • Erlangen, Allemagne 1997-1998 (n= 145) • Inclusion : patients nonthrombopéniques admission • séjour réa > 48h • Prévalence thrombopénie < 150 G/L : 64/145 44% • Risque de TIH : 2/145 1,4%[0,4 – 4,9%] • thrombopénie et AC dépendants des héparines • traitement efficace par Danaparoïde • Strauss R Crit Care Med 2002;30:1765-1771

  34. TIH : Epidémiologie : Réanimation ICU • Cohorte prospective réanimation médico-chirurgicale • Hamilton, Ontario 01/01 → 01/02 (n= 261) • Thrombopénie absolue < 150 G/l sévère < 50 G/l • Prévalence à admission 62/261 6/261 • 24%2,3% • [19-29%] [0,8 – 5%] • Incidence survenue séjour 59/199 7/199 • 30%3,5% • [23 – 36,5%] [1,4 – 7%] • TVP proximale écho-doppler malgré prophylaxie* • Prévalence 7/261 2,7% [1,1 – 5,5%] • Incidence 25/261 9,6% [6,3 – 13,8%] • * HNF 85% ; HBPM 4% • Crowther MA J Crit Care 2005;20:348-353 • Cook D Crit Care Med 2005;33:1565-1571

  35. TIH : Epidémiologie : Réanimation ICU • Cohorte prospective réanimation médico-chirurgicale • Hamilton, Ontario 01/01 → 01/02 (n= 261) • Suspicion clinique TIH 33/261 13% • Tests TIH (SRA ) positif 0/33 • Risque de TIH0/261 0% [0,0 – 1,5%] • Suspicion TIH (n=33) vsNon-suspicion TIH (n= 228) • Médiane plaquettes 63 G/L p< 0,001 182 G/l • Durée ventilation mécanique 10j p= 0,03 6j • Durée séjour réanimation 15j p= 0,002 9j • Héparines : Exposition préalable, HNF, HBPM NS • Âge , sexe, APACHE, mortalité réa, Dic TVP échodoppler NS • Crowther MA J Crit Care 2005;20:348-353 • Cook D Crit Care Med 2005;33:1565-1571

  36. TIH : Epidémiologie : Réanimation ICU • Essai rétrospectif cas-témoin enréanimation chirurgicale • Cincinatti, Ohio, USA 2000-2001 (n= 2046) • Suspicion clinique TIH n= 210 10% • ELISA positif n= 19 • Risque de TIH 19/2046 0,9% [0,6 – 1,4%] • ● Thrombopénie relative 50% vs admission 19/19 • ● Timing  J4 sous héparine 11/19 • < J4 8/19 • ● Normalisation plaquettes  10 j 14/14 survivants • après arrêt héparine • ● Thromboses veineuses (2) ; artérielles (2) • ● Décès 6/19 • Flush HNF seul 12/19 ; flush sans pré-exposition HNF 5/19 • Gettings EM Critical Care 2006:10;R161

  37. TIH : Epidémiologie : Réanimation ICU • Essai rétrospectif cas-témoin enréanimation chirurgicale • Cincinatti, Ohio, USA 2000-2001 (n= 2046) • Cas TIH (n=19) vsContrôles appariés (n= 19) • Bactériémie 7/19 4/19 • Thrombopénie relative 19/19 17/19 • 4T probabilité clinique TIH (évaluation rétrospective) • haute 4/19 • intermédiaire 15/19 • faible 19/19 • Gettings EM Critical Care 2006:10;R161

  38. TIH : Epidémiologie : Réanimation ICU • Essai rétrospectif cas-témoin enréanimation chirurgicale • Cincinatti, Ohio, USA 2000-2001 (n= 2046) • Cas TIH (n=19) vsContrôles appariés (n= 19) • Thrombose A/V 4/19 19% p< 0,05 1/19 5% • TVP 2 1 • OG ; AVC 1 ; 1 • Décès 6/19 32% NS 1/19 5% • Décès ou thrombose9/19 47%p< 0,05 2/19 10% • RR= 4,5 [1,1 – 29] • Durée séjour réa 20 ± 15j p< 0,02 10 ± 9j • Transfusions plaquettes ↔ décès • 12/19 5/19 • après Dic TIH 5/19 → décès 4/5 1 décès • coagulopathie • Gettings EM Critical Care 2006:10;R161

  39. TIH : Epidémiologie : Réanimation ICU • Essai rétrospectif • Greifswald, Allemagne 2003-2004 • Réanimation médico-chirurgicale (n= 3559) • Suspicion clinique TIH 143 /3559 4% • Tests (ELISA ou HIPA) positifs 17/143 • Risque de TIH 17/3559 0,5% [0,25 – 0,7%] • Selleng K Crit Care Med 2007;35:

  40. TIH : Epidémiologie : Réanimation ICUSynthèse • population suspicion clinique TIH • Essais prospectifs • Strauss 2002 145 1,4% [0,4 – 4,9%] • Verma 2003 267 40 15% 0,4% [0,01 – 2,1%] • Crowther 2005 261 33 13% 0% [0 – 1,5%] • Essais rétrospectifs • Gettings 2006 2046 210 10% 0,9% [0,6 – 1,4%] • Selleng 200 7 3559 143 4% 0,5% [0,25 – 0,7%]

  41. Epidémiologie TIH : Modèle Iceberg Warkentin TE Chest 2005;127:35S-45S

  42. Probabilité pré-test TIH : "Four T’s" • Points • Thrombopénie relative > 50 % ou nadir  20 G/l 2 • relative 30 – 50 % ou nadir 10 – 19 G/l 1 • relative < 30 % ou nadir < 10 G/L 0 • Timingsurvenue thrombopénie • J5-J10 ou ≤ J1 si exposition ≤ 30 j 2 • > J10 ou ≤ J1 si exposition 31 - 100 j 1 • ou timing incertain (numération manquante) mais compatible TIH • < J4 sans exposition récente 0 • Thrombose ou autre manifestation clinique • nouvelle thrombose documentée ; nécrose cutanée 2 • ou réaction systémique aiguë après bolus IV HNF • extension ou récidive de thrombose ou 1 • thrombose suspectée non prouvée ; plaques érythémateuses • aucune 0 • oTher cause de thrombopénie • aucune évidente 2 • possible 1 • définie 0 • Probabilité pré test et score : 6 – 8 haute ; 4 – 5 intermédiaire ; faible 0 - 3 • Warkentin TE Circulation 2004;110:e454-e458

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