NEUTROPENIA FEBRIL

1. NEUTROPENIA FEBRIL PAUTAS EN EL MANEJO CLINICO Dr. Jose Manuel Sastre Hospital Virgen de los Lirios

2. DEFINICION • FIEBRE - elevación de la Tª corporal mayor o igual a 38,5 ºC en una sola determinación - Tª mantenida de >38ºC durante más de una hora. • NEUTROPENIA - recuento absoluto de neutrófilos <500/mm3 o <1000/mm3 si se espera que descienda por debajo de 500/mm3 en las 48 horas siguientes

3. FACTORES PREDISPONENTES DE INFECCION • El más importante es la NEUTROPENIA • Otros factores coadyuvantes: - Alteración de la integridad de las barreras mucocutáneas - Presencia de cuerpos extraños - Cambios en la flora intestinal - Alteraciones en la inmunidad celular y humoral - Comorbilidad del paciente

4. ETIOLOGIA DE LA INFECCION • CUALQUIER MICROORGANISMO ES CAPAZ DE CAUSAR INFECCION • En un 50% de pacientes la infección no es documentada • En un 30% es microbiológicamente documentada, y en el 20% de los casos es clínicamente documentada • Las infecciones son causada por gérmenes saprofitos procedentes de la flora cutánea, orofaríngea e intestinal del paciente, y del propio personal sanitario

6. PATOGENOS IMPLICADOS • BACTERIAS GRAMPOSITIVAS - Staphylococcuscoagulasa negativos - S. aureus - Streptococcusviridans - Enterococcusspp - Otros gram positivos emergentes: - Corynebacteriumjeikeium - Bacillusspp - Rhodococcusspp - Stomatococcusmucilaginosus - Leuconostocspp - Listeria moncytogenes

7. PATOGENOS IMPLICADOS • BACTERIAS GRAM NEGATIVAS - E.coli - P.aeruginosa - Klebsiellaspp - Enterobacterspp - Acinetobacterspp - H. influenzae - Fusobacteriumspp - Otros gram negativos emergentes: - S.maltophilia - Legionellapneumophila, Legionellamicdacei - Moraxellacatarrhallis - Burkholderiacepacia - Chryseobacteriummeningosepticum - Methylobacteriumspp - Alcaligenesxylosoxidans

8. PATOGENOS IMPLICADOS • BACTERIAS ANAEROBIAS - Producen < 5% de las infecciones - Las más frecuentes son B. fragilis y Clostridiumspp - Suceden con mayor frecuencia en pacientes con: - mala higiene bucal - infección periodontal - infecciones perirrectales - infecciones intraabdominales

9. PATOGENOS IMPLICADOS • HONGOS - Las infecciones fúngicas ocurren en pacientes con factores de riesgo como: - uso corticoides - TAMO alogénico - Neutropenias prolongadas - Los más frecuentes son Candida spp (C.albicans, C.glabrata, C.tropicalis, C. parapsilosis) y Aspergillus spp (A.fumigatus).

10. PATOGENOS IMPLICADOS • VIRUS - Las infecciones víricas son poco frecuentes -Aparecen en casos de inmunosupresión celular en pacientes con linfomas y leucemias - Los virus más frecuentemente implicados son: - Herpes virus - Adenovirus - Virus respiratorio sincitial - Parainfluenzae - Influenza A y B - Rinovirus

11. EVALUACION DEL PACIENTE CON NEUTROPENIA FEBRIL • Los pacientes neutropenicos tienen alterada la respuesta inflamatoria • La fiebre es usada como un marcador de infección aún si otras causa potenciales de fiebre están presentes • Pueden existir determinadas circunstancias en las cuales no aparezca fiebre: - pacientes ancianos y/o aquellos que reciben corticoides - pueden presentar hipotermia, hipotensión o deterioro clínico como signo inicial de infección

12. EVALUACION DEL PACIENTE CON NEUTROPENIA FEBRIL • Buscar posibles signos de infección: 1. Anamnesis 2. Exploración fisica minuciosa 3. Exploraciones complementarias básica 4. Exploraciones complementarias especifícas

13. ANAMNESIS • Debe incluir: - Tipo de enfermedad neoplásica y su extensión - Complicaciones infecciosas previas - Medicación que pueda aumentar el riesgo de infección - Tratamiento oncológico - Procedimientos quirúrgicos previos - Alergias - Historia de profilaxis antibiótica - Síntomas respiratorios, digestivos y genitourinarios - Comorbilidad asociada

14. EXPLORACION FISICA • Debe incluir: - Toma de constantes (Tª, TA, Fc, Sat02) - examen de: - encias y orofaringe - senos paranasales - oídos - pulmones - abdomen - piel - exploración neurológica - fondo de ojo - tacto rectal

15. EXPL.COMPLEMENTARIAS BASICAS • ANALITICA COMPLETA que incluya hemograma, bioquímica y gasometría venosa • HEMOCULTIVOS, al menos dos y a ser posible antes de iniciar tratamiento antibiótico • UROCULTIVO • CULTIVOS DE CUALQUIER AREA SOSPECHOSA (heces, esputo, LCR, etc) • Rx DE TORAX

16. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS ESPECIFICAS • En función de la sospecha etiológica: - TAC, RNM, ecografías, etc - Antigenuría para Legionella, pneumococo - Toxina para C.difficile - Fibrobroncoscopia con cultivos específicos - Antigenemías o cultivos de CMV - Antigenemias de aspergillus: galactomanano - Cultivo de micobacterias - Aspirado medular y cultivo

17. MODELOS PREDICTIVOS • Permiten determinar la posibilidad de complicaciones graves durante el episodio de neutropenia febril • Ayudan a definir el tratamiento empírico inicial • Actualmente se utilizan dos modelos: - Modelo de Talcott - Índice pronóstico MASCC

18. MODELO DE TALCOTT • Divide a los pacientes en cuatro grupos: -Grupo I: pacientes que desarrollan neutropenia febril durante el ingreso hospitalario -Grupo II: pacientes ambulatorios con comorbilidad asociada -Grupo III: pacientes ambulatorios sin comorbilidad pero con cáncer no controlado -Grupo IV: pacientes ambulatorios, estables, sin comorbilidad asociada y con cáncer controlado

19. INDICE PRONOSTICO MASCC Asintomático o con sintomas leves 5 Síntomas moderados 3 Ausencia de hipotensión 5 Ausencia de EPOC 5 Tumor sólido sin infección fúngica 4 Ausencia de deshidratación 3 Paciente ambulatorio 3 Edad < 60 años 2 PUNTUACION IGUAL O SUPERIOR A 21 IDENTIFICA A LOS PACIENTES CON BAJO RIESGO.

20. PAUTAS DE TRATAMIENTO tratamiento ambulatorio monoterapia tratamiento combinado NEUTROPENIA FEBRIL ALTO RIESGO BAJO RIESGO

21. PAUTAS DE TRATAMIENTO • El elemento más importante en el manejo de la neutropenia febril es la pronta administración de antibióticos de amplio espectro • El retraso en la administración antibiótica se asocia a un incremento de la mortalidad del 70% • En la selección de la terapia más apropiada deben tenerse en cuenta el riesgo de complicaciones infecciosas, alergias, situación clínica, potenciales focos de infección o antibióticos adminsitrados recientemente.

22. TRATAMIENTO AMBULATORIO VENTAJAS • Baja toxicidad y coste • Menor incidencia de infecciones nosocomiales • Mejoría de la calidad de vida de pacientes y familiares

23. TRATAMIENTO AMBULATORIO INCONVENIENTES • Riesgo potencial de complicaciones en el domicilio (shock séptico) • Riesgo de falta de adherencia al tratamiento • Potencial intolerancia al tratamiento oral • Inadecuada monitorización de la respuesta al tratamiento antibiótico y de la toxicidad

24. TRATAMIENTO AMBULATORIO • El tratamiento antibiótico oral es igual de eficaz que el tratamiento endovenoso • Para que sea posible plantear un tratamiento ambulatorio oral es importante que el paciente tenga: - posibilidad de compañía 24 horas - distancia desde el centro médico al domicilio de menos de 1 hora - medio de transporte y telefóno accesible • El paciente debe ser nuevamente valorado a las 48 horas de iniciado el tratamiento oral. • El esquema estandar de elección es la combinación AMOXICILINA/ACIDO CLAVULANIDO + CIPROFLOXACION, y en alérgicos a penicilina CLINDAMICINA +CIPROFLOXACINO

25. TRATAMIENTO HOSPITALARIO MONOTERAPIA • Opción recomendable para: - Pacientes en los que se esperan neutropenias cortas y poco profundas - Pacientes en tratamiento con fármacos nefrotóxicos • Pueden utilizarse CEFTAZIDIMA, CEFEPIME, PIPERACILINA/TAZOBACTAM, CARBAPENEM (IMIPENEM, MEROPENEM) • No se recomienda las QUINOLONAS como monoterapia

26. TRATAMIENTO HOSPITALARIO TRATAMIENTO COMBINADO • SIN GLICOPEPTIDOS - el régimen estándar incluye un beta-lactámico con actividad antipseudomona y un aminoglúcosido - Sus principales desventajas son la escasa actividad frente a algunos gram + y la toxicidad secundaria al tratamiento con aminoglucosidos - Se recomienda la dosis única diaria de aminoglúcosido - Se recomienda la retirada del aminoglucosido a las 72 horas si no se documenta bacteriemia por bacilos gram negativos

27. TRATAMIENTO HOSPITALARIO TRATAMIENTO COMBINADO • SIN GLICOPEPTIDOS Actualmente la terapia combinada se reserva para pacientes: - clinicamente inestables - riesgo elevado de infección por P.aeruginosa - sepsis y/o shock séptico - cifra de neutrófilos <100/mm3 y/o bacteriemia por BGN documentada - existencia de foco infeccioso que indique la necesidad de combinación

28. TRATAMIENTO HOSPITALARIO TRATAMIENTO COMBINADO • CON GLICOPEPTIDOS - La asociación de un glicopéptido no es generalmente necesaria en la terapia empírica inicial - Su uso está indicado en aquellas situaciones de alto riesgo de infección severa por gram +: - Infección relacionada con catéter - Hemocultivos positivos para gram + - Colonización por S.pneumoniae resistente a penicilinas y cefalosporinas, o SAMR - Hipotensión o shock séptico sin patógeno identificado - Infección de partes blandas - Alto riesgo de bacteriemias por S.viridans: mucositis severa y profilaxis con quinolonas o cotrimoxazol

29. TRATAMIENTO HOSPITALARIO TRATAMIENTO COMBINADO • CON GLICOPEPTIDOS - El tratamiento con glicopéptidos debe ser suspendido tras 72 horas si no se aislan gérmenes gram + y el paciente permanece estable - La teicoplanina puede ser considerada una alternativa a la vancomicina debido a su mejor perfil de toxicidad renal - En infecciones causadas por gérmenes resistentes a vancomicina se recomienda la administración de otros fármacos como LINEZOLID y QUINUPRISTINA/DALFOPRISTINA - EN PACIENTES ALERGICOS A BETA-LACTAMICOS PUEDE EMPLEARSE LA COMBINACION AZTREONAM Y VANCOMICINA

30. TRATAMIENTO HOSPITALARIO TRATAMIENTO ANTIFUNGICO EMPIRICO • Debe ser valorado en pacientes febriles tras 5 días de tratamiento antibiótico empírico de amplio espectro • El antifúngico se introducira tempranamente en caso de alto riesgo de infección fúngica o deterioro clínico en las primeras 72-96 horas • Los fármacos de 1ª elección son la CASPOFUNGINA y la ANFOTERICINA B • El VORICONAZOL no está aprobado como tratamiento empírico pero puede ser una opción en pacientes con alto riesgo de infección fúngica

31. SEGUIMIENTO DE LA TERAPIA • En aquellos pacientes en los que persiste la fiebre tras 3 días de tratamiento antibiótico empírco sin identificarse foco infeccioso ni un germen causante debe plantearse una MODIFICACION DEL TRATAMIENTO: - considerar indicaciones de vancomicina - tras monoterapia con ceftazidima reemplazar por un carbapenem - tras un tratamiento con un carbapenem considerar nuevo esquema • En aquellos pacientes con neutropenia febril tras 5 días de tratamiento antibiótico debe valorarse tratamiento antifúngico

32. SEGUIMIENTO DE LA TERAPIA • En aquellos pacientes que persisten febriles y en los que se identifica un foco infeccioso o se documenta un gérmen, tratar según foco o en función del antibiograma. • Si tras 3 días de haber iniciado el tratamiento antibiótico el paciente esta afébril y sin documentación microbiológica, el tratamiento se suspenderá cuando la cifra de neutrófilos >500/mm3 durante dos días consecutivos • Si el paciente esta afebril pero permanece neutropénico no está clara la actitud a seguir. Se recomienda: - suspender tratamiento antibiótico tras 7 días afébriles y con evidencia de recuperación de neutrofílos - si se suspende tratamiento mientras exista neutropenia debe monitorizarse estrechamente al paciente - se continuará con el tratamiento en caso de neutrófilos <100/mm3, mucosítis o inestabilidad.

33. MANEJO INICIAL DE LA NEUTROPENIA FEBRIL FIEBRE Y NEUTROPENIA ALTO RIESGO BAJO RIESGO TTO ORAL SIN GLICOPEPTIDO CON GLICOPEPTIDO CIPROFLOXACINO + AMOXICILINA/CLAVULANICO MONOTERAPIA -CEFTAZIDIMA -CARBAPENEM -CEFEPIME COMBINACION DE AMINOGLUCOSIDO Y BETA-LACTAMICO ANTIPSEUDOMONA VANCOMICINA ASOCIADA A UN BETA-LACTAMICO ANTIPSEUDOMONA