NEUTROPENIA FEBRIL

1. NEUTROPENIA FEBRIL Sessão Clínica de Infectologia – Hospital Universitário Professor Edgard Santos Talita Barreto Macêdo MR1 Coordenação Prof. Roberto Badaró

2. CONCEITOS • Neutropenia :umacontagemabsoluta de neutrófilos (ANC) <1500 células/microL • Neutropenia grave: ANC <500 células/microL, ouumaquedaesperadanaANC <500 células/microLnaspróximas48 horas. • Febreempacientesneutropênicos : únicamedida da temperatura oral >38.3°C (101°F) ouumatemperatura >38.0°C (100.4°F) por um período de 01 hora. • O risco de infcçõesclínicassignificativas : contagemde neutrófilos <de 500 cells/microLou >com umaduraçãoprolongada da neutropenia (>7 dias).

3. PATOGÊNESE- NEUTROPENIA FEBRIL • Osefeitosdiretos da quimioterapianabarreira mucosa e no sistemaimune • Mucositequimioterapia-induzida: flora do endógena do tratogastrointestinal- correntesanguínea. • Obstruçãolinfática, do tratobiliar, brônquica, gastrointestinal, ouurináriapelo tumor oucomoresultado de procedimentoscirúrgicostambémsãocausascomuns de infecção. • Defeitosimunesrelacionados a desordenshematológicasprévias

4. Em um estudo, pacientesquedesenvolveraminfecção grave oufaleceram, tiveramumaquedaimportantenaativaçãofagocitária dos neutrófiloscomparada com umainfecçãoleve, sugerindoqueosneutrófilosdevemserpré-ativados e tem funçãoreduzida antes do início da quimioterapia • Além disso, a administração de quimioterapia, nãoapenasreduz o número de neutrófilos, mas tambémresultaemdefeitosquimiotáticos e fagocíticos. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis 2011; 52:e56. SafdarA, Armstrong D. Infections in patients with hematologic neoplasms and hematopoietic stem cell transplantation: neutropenia, humoral, and splenic defects. Clin Infect Dis 2011; 53:798

5. NEUTROPENIA FEBRIL • The International Immunocompromised Host Society classifica a neutropenia febrilem 03 categorias: • InfecçãoMicrobiológicadocumentada- Neutropenia febril com foco de infecçãoclínica e associada a um patógeno. • InfecçãoClínicaDocumentada– Neutropenia febril com fococlínico (EX: Celulite, pneumonia), mas semisolamento de um patógenoassociado.

6. Cont. • FebreInexplicada– Neutropenia febrilsemfococlínico de infecçãonemidentificação de patógeno. From the Immunocompromised Host Society. The design, analysis, and reporting of clinical trials on the empirical antibiotic management of the neutropenic patient. Report of a consensus panel. J Infect Dis 1990; 161:397.

7. NEUTROPENIA FEBRIL Outros conceitos: • A Primeira neutropenia febril: 1° episódiofebril no período da neutropenia induzidaporquimioterapia. • A Neutropêniafebrilpesrsitente: um episódiofebrilsemdefervecência, apósinício de antibióticoterapiaempírica de amploespectro • 05 dias - pacientes de alto risco • 02 dias - pacientes de baixorisco. • A Neutropenia febrilrecrudescenteé o epsódioquerecorreapósdefervecênciainicial, durante o curso de antibióticoterapia de amploespectro. • Síndrome de reconstituição: febre e novo focoinflamatórioouprogressão de um focoinflamatóriopré-existente , duranteumarecuperaçãoneutrofílica de uma aplasia.

8. RISCO DE COMPLICAÇÕES • O foco da avaliaçãoinicial é naestimativa do risco de complicações graves. • A avaliação do risco define ospassos da terapia, uso de antibióticos, tempo de hospitalização. • Pacientes de baixorisco : neutropênicos(ANC < 500 células/microL) por≤7 dia e semcomorbidadesouevidência de disfunçãohepática e renal. • Pacientes de alto-risco:neutropênicos (ANC <500 cells/microL) por>7 dias, comorbidadesemprogressãoouevidênciasignificativa de disfunção renal e hepática. Flowers CR, Seidenfeld J, Bow EJ, et al. Antimicrobialprophylaxisandoutpatient management offeverandneutropenia in adultstreated for malignancy: American SocietyofClinicalOncologyclinicalpracticeguideline. J ClinOncol 2013; 31:794

9. Diagnosticevaluationfeverandneutropenia

10. Neutropeniaandinfectiousrisk

11. EPIDEMIOLOGIA • Em 20 a 30 % dos episódios, identifica-se umafonteinfecciosa. • Frequentemente a únicaevidência de infecção é bacteremia - documentadaem 10 de 25 % dos pacientes. • Emaproximadamente 80% das infecçõesidentificadasacredita-se crescer da flora endógena . • Bactérias gram-positivassão as causasmaiscomunsempacientesneutropênicos. • Bactérias gram-negativas(ex: P. aeruginosa) sãogeralmenteassociadas com infecçõesmais graves.

12. Cont. • Patógenoscomofungossãomaiscomunsempacientes de alto risco, com persistênciaourecrudescência da síndrome de neutropenia febril. • Candida spp and Aspergillussppocorremnasinfecçõesfúngicasmaisinvasivasdurante a neutropenia. • Candidemia • Febre é frequentemente a únicamanifestação • Candidasalbicanssão as maiscomuns • Uma grandeporçãoestãoassociadas a Candida não -albicans , apósprofilaxia com fluconazol. • Candida sppestácomumenteassociada a infecçãofúngica de catetervenoso central e podelevar a candidíasedisseminada. • Aspergillusspp é um patógenocomumemhospedeirosimunocomprometidos ; manifestaçõespodemafetartratao respiratório, SNC, ossos e pele.

13. . Opportunistic fungal infection among cancer patients. A ten-year autopsy study. • Em um estudo de autópsia de pacientesquemorreramapós neutropenia febrilprolongada, 69 % dos pacientestinhamevidência de infecçãofúngicainvasiva . Este estudofoirealizado antes da profilaxia, diagnósticooutratamento de infecçõesfúngicasinvasivas se tornaremrotineiras. Cho SY, Choi HY Am J Clin Pathol 1979; 72:617.

14. PROFILAXIAS E TRATAMENTO • PROFILAXIA PRIMÁRIA- envolve a administração de umadroga para prevenirinfecçãoempacientes com riscoaumentado. • PROFILAXIA SECUNDÁRIA – administração de drogasantimicrobianasprofiláticas para prevenirinfecçãorecorrente. • TRATAMENTO EMPÍRICO - Empacientes com neutropenia induzidaporquimioterapia; • Envolve o início do tratamento da neutropenia febril, antes do diagnóstico de infecçãoestabelecida. • TERAPIA PREVENTIVA – início de umaterapiabaseadaem screening com um ensaiomicrobiológicosensível(ex: detecção de antígeno) natentativa de detectar um patógenoouumainfecçãosubclínicainicial.

15. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. • abordagens para terapiainicialempacientesneutropênicosfebris de alto risco : • Iniciarmonoterapia com agentebetalactâmico anti-pseudomonas comocefepime, meropenem, imipenem-cilastatinaoupiperacillina-tazobactam. • Monoterapia com Ceftazidimetambém se mostrouefetiva e continua sendousadaemalgunscentrosoncológicos, apesar de serevitadaemmonoterapiaporcausa do aumento das taxas de resistência entre bactérias gram-negativas e suaatividadelimitada contra gram- positivos,comparadas a novasalternatvas. • 52:e56.

16. Cont. • Outros antibióticos (ex: aminoglicosideos, fluoroquinolonas, e/ouvancomicina) podemseradicionados no regime inicial de pacientescomplicados (ex: hipotensãooualteração do estado mental ), achadosfocais ( pneumonia or celulite) ouresistênciaantibióticasuspeitaoucomprovada. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clin Infect Dis 2011;

17. Initial management of fever and neutropenia. *Limited data to support recommendation. Freifeld A G et al. Clin Infect Dis. 2011;52:e56-e93

18. . Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34:1589.. Impact of time to antibiotics on survival in patients with severe sepsis or septic shock in whom early goal-directed therapy was initiated in the emergency department. Crit Care Med 2010; 38:1045. • Estudosempacientes com mortalidadedocumentadapor neutropenia febril , as taxasforam de > 70% quandoiniício de antibióticosforamatrasados. • Em um estudo de coorteretrospectivo de 2731 pacientes com choqueséptico, (apenas 7 % dos quaiseramneutropênicos)cadahoraatrasada no início do uso de antibióticoreduziu a sobrevidaemaproximadamente 8 %. • Em outro, a mortalidadehospitalar entre pacientes com sepseseveraouchoquesépticocaiu de 33 para 20% (odds ratio 0.30, 95% CI 0.11-0.83) quando o tempo de triagem para início de terapiaantimicrobianaapropriadafoiumahoraoumenos, comparada com mais de 01 hora.

19. Neutropenicsepsisguidelines. NorthernIrelandCancer Network, Belfast 2010. p. 1-11. Bell MS, Scullen P, McParlan D, et al. Guidelinesof the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO), Study Group Interventional Therapy of Unexplained Fever,). Ann Hematol 2003; 82 Suppl 2:S105. • Importantereconhecer neutropenia febrilprecocemente e iniciarterapiaantibacterianaempíricasistemáticaprontamente, para evitarprogressão de sepseoumorte. • Emtodosospacientes com câncerapresentando neutropenia febril, terapiaantibióticaempíricadeveseriniciadaimediatamenteapóscoleta de hemoculturas e antes da investigaçãosercompletada.

20. Azolesusceptibilityandresistance in CandidadubliniensisMicrobiology Research Unit, Division of Oral Biosciences, School of Dental Science and Dublin Dental Hospital, University of Dublin, Trinity College, Dublin 2,Republic of Ireland • Candida dubliniensisfoirecentementedescritacomoespécie de levedurapatogênicaquecompartilhamuitosfenótipos com a Candida albicans. • É primariamenteassociado com colonização e infecção oral emindivíduossportadores do HIV.

21. Cont. C. dubliniensiségeralmentesuscetível a agentesantifúngicosimidazólicos, mas tem sidoobservadaresistênciaemisolamentosclínicos e podeserinduzidaporexposiçãoin vitro. O mecanismo molecular da resistênciaaosimidazólicosnaC. dubliniensisinclueefluxoaumentado da droga, modificaçõesnaenzimaalvo e alteraçõesna via de biossíntese do ergosterol.

22. (a) Photomicrograph of C. albicans C. dubliniensis (b) (c)

23. Colonies of different species of Candida after growing for 48 h at 37°C in CHROMagar Candida medium supplemented with Pal's agar. Sahand I H et al. J. Clin. Microbiol. 2005;43:5768-5770

24. Neutropenia in humanimmunodeficiencyvirusinfection: data fromthewomen´sinteragency HIV study Arch Intern Med 2006; 166:405. HematologicManifestationsofthehumanimmunedeficiencyvirus(HIV) Br J Haematol 1987; 66:251. • A incidência de neutropenia emindivíduosvaria de 5 a 10% nasfasesinicias e assintomáticas da infecçãoa 50 a 70% empacientes com doençaavançada. • As causas de neutropenia emindivíduosinfectadospelo HIV incluemuso de medicaçõesantivirais e antibacterianasquesuprimem a produção de granulócitos, infecçõesoportunistas, malignidadeconcomitante e alteraçõessecundárias a infecçãointrínsecapeloHIV (tabela1).

25. Cont. • A propenção a infecçãoacompanha um declínionacontagemabsoluta de neutrófilos(ANC) emindíviduos com infecçãopeloHIV. • A presença de neutropenia é também um fator de riscoindependente para aumento da mortalidade.

26. Causes ofneutropenia in HIV Zidovudine Otherantiretroviralagents (muchless common) Foscarnet Trimethoprim-sulfamethoxazole Othersulfonamides Pyrimethamine Acyclovir Pentamidine AmphotericinB 5-flucytosine Interferon alfa

27. HIV Cytomegalovirus Epstein-Barrvirus Influenza Infectioushepatitis Dengue fever Salmonellainfection Tularemia Brucellosis Kala-azar Disseminatedmycobacterialinfection Disseminatedfungalinfections Bacteremia/sepsis Malignancy Lymphoma (small, non-cleavedcell non-Hodgkin'slymphomamost common)

28. intervençãoinicial neutropenia HIV • iniciar a terapia antiretroviral associada a descontinuação de drogaspotencialmenteimplicadas • tratamentoagressivo de infecçõesassociadasoumalignizações. • O uso do fatorestimulador de colônias (G-CSF) podeserjustificadoempacientes com alto risco de infecçõesbacterianas graves ouaqueles com infecçãobacterianadocumentada e neutropenia. • A terapiapode , também, permitirtratamentoagressivo de infecçõesassociadasoumalignidades.

29. NosocomialOutbreaksCausedbyLeuconostocmesenteroidessubsp. mesenteroidesGermánBou,* JesúsLuis Saleta,*Juan Antonio Sáez Nieto,† Mar Tomás,* Silvia Valdezate,† Dolores Sousa,*Francisco Lueiro,* Rosa Villanueva,*Maria Jose Pereira,* and Pedro Llinares* • Leuconostocé um microorganismo gram-positivo, catalase-negativa com morfologia cocoide. • Em1985, Buu-Hoi et al. descreveramosprimeiroscasos de infecçãoporLeuconostocemhumanos. • A partir de então, Leuconostocspp. tem sidorelacionadas a umavariedade de infecções, principalmenteempacientesemtratamento com vancomicina e imunocomprometidos. • Entretanto, essasespéciesnuncahaviamsidoconsideradascausas de surtoshospitalaresqueameassem a vida de um grandenúmero de pessoas.

30. Cont. • De Julho de 2003 a Outubro de 2004, 42 pacientesforaminfectadosporcepas de Leuconostocmesenteroides (LM) subsp. mesenteroides(genotipo 1) em diferentes departamentos do Hospital de Juan Canalejo, no nordeste da Espanha. • Durante o ano de 2006, 6 pacientes, de diferentesdepartamentos do hospital,tambémforaminfectados (genotipos 2–4). • Nutriçãoparenteral foi a provávelfonte de infecção. • A infecção por LM podelevar, aindahoje , a surtosindetectáveis, e deveterinvestigaçãorealizada com foconanutrição parenteral ouemprodutosmanufaturadosdentro do hospital

31. Leuconostocmesenteroides are Gram positive.  This means that they have an outer cell wall made of peptidoglycan. A purple color indicatespeptidoglycan.

32. Infection due to Leuconostoc species: six cases and reviewRevInfectDis. 1990 Jul-Aug;12(4):602-10 • Foramdescritos 06 casos de bacteremia porleuconostoc e 11 casosrevisadosnaliteratura. • Quinzepacientes com bacteremia: neonatos - 78 anos. • Todoshospitalizados, doençassubjacentes, antibioticoterapiaprévia e procedimentos . • A bacteremia associada a: febre, leucocitose e queixasgastrointestinais.

33. Cont. • Oito de quinzepacientes: bacteremia polimicrobiana, sete dos oito com espéciesestafilocócicas. • O isolamentoclínico do Leuconostocconfundido com o streptococcus viridans. • Todosdemonstraram um alto nível de resistência a vancomicina.

34. Os regimes de tratamento do Leuconostoc: altas doses de penicilina, clindamicina e remoção de catéteresinfectados. • Testes de suscetibilidade para bactérias gram positivasforamrecomendados.

35. Leuconostocmesenteroides. Muitoprazeremconhecê-lo. Obrigada !