PORFIRIAS

1. PORFIRIAS Tema 4 (Bolilla4) Dra. María Sofía Giménez mgimenez@unsl.edu.ar

2. Porfirias • Las porfirias son un grupo de trastornos provocados por deficiencias de las enzimas implicadas en la síntesis del hem. • Hay excesiva acumulación y excreción de porfirinas y sus precursores. • Las porfirinas son compuestos químicos que juegan un rol fundamental en los sistemas vivientes por sus propiedades físicas, químicas y biológicas.

4. Los porfirinógenos (con 4 puentes metilénicos reducidos) son los intermediarios normales en la célula. Son incoloros y no fluorescen. • Las porfirinas exhiben una estructura altamente conjugada de dobles enlaces alternados y por ello presentan una notable coloración y emiten una intensa fluorescencia roja a la luz UV.

6. BIOSÍNTESIS DEL HEMO Y SU CONTROL

9. La mayor parte de las porfirias se heredan en forma autosómica dominante, excepto PCE y la NPA, que lo hacen forma autosómica recesiva. La PCT se ha encontrado en forma congénita (dominante) o adquirida, esta última generalmente asociada a la exposición a agentes químicos desencadenantes, en particular hidrocarburos polihalogenados, aunque puede estar relacionada a neoplasias hepáticas.

10. Manifestaciones clínicas - Ataque agudo de Porfiria • Se caracteriza por: • Cólicos abdominales • Obstrucción intestinal mecánico • Taquicardia • Hiper o hipotensión postural • Mayor actividad SNS • Mayor excreción urinaria • Parálisis fláccida total parálisis respiratoria  muerte • Lesiones hipotalámicas alterada HAD • HiponatremiaAnormalidades electrolíticas • Inquietud – desorientación • Alucinaciones – esquizofrenia – neurosis – • instituciones mentales  • ALA y PBG = neurotóxicos

11. SÍNTOMAS CUTÁNEOS • Exposición al sol  picazón, ardor, quemazón, eritema, edema. • Cambios crónicos en la piel  mayor grosor , escarificación, fragilidad, lesiones vesiculares. • Hirsutismo  mejillas y áreas pre orbitales • Pigmentación y despigmentación • La longitud de onda de la luz que produce las reacciones epidérmicas es de aproximadamente de 400nm y ese es el punto de máxima absorción de los componentes porfirínicos. • Las porfirinas depositadas en piel o circulando en los vasos sanguíneos de la dermis, absorben la luz que al formar radicales libres produce las lesiones.

12. ENFERMEDAD HEPÁTICA • Se observa: • Daño estructural en  Protoporfiria y PCT • Anormalidades histológicas • Siderosis hepática (Fe sin efecto tóxico directo) • Infiltración grasa • Según severidad  Necrosis o fibrosis  Cirrosis – hepatomas • Formas adquiridas de PCT  Consumo de alcohol, fármacos, anticonceptivos • Enfermedad hepatobiliar en protoporfiria  muerte por falla hepática, por depósitos masivos de pigmento marrón oscuro, cristalino, birrefringente al microscopio  protoporfirina

13. No se observa fotosensibilización en: • Porfiria Aguda Intermitente (PAI), • Nueva porfiria aguda (NPA), ambas clasificadas como porfirias agudas, • Junto a la variegata (PV) y la coproporfiria hereditaria (CPH). • Estas porfirias se caracterizan por ataques agudos con síndrome neuroabdominal, asociados a una masiva producción y excreción urinaria de los precursores ALA y PBG.

14. PORFIRIAS ERITROPOYÉTICAS • - Mayor excreción de uroporfirina por orina • Lesiones mutilantes en piel por fotosensibilidad. • Anemia hemolítica  sensibilización de los GR por su alto contenido de porfirinas. • Se administra cloroquina  disminuye la fragilidad de los GR  Disminuye la hemólisis • ALA Y PBG  NORMALES • Orina y dentina roja • En la PPE hay un aumento de la protoporfirina en sangre y heces, pero la falla genética se expresa en todos los órganos.

15. TERAPIA Se deberán evitar aquellos fármacos, drogas (esteroides), tóxicos (insecticidas, carcinógenos, alcohol), infecciones, ayuno, que tienen capacidad porfirinógena y se tratarán las enfermedades asociadas. Según el grado de hepatopatía y el estado del metabolismo general, se indicará la dieta más adecuada. Se administra hematina  HEM  disminuye la AE de ALA-S  disminuye ALA y PBG Analgésicos  cólicos abdominales Colestiramina  para enfermedad hepatobibliar  se une a protoporfirina  interrumpe circulación enterohepática

16. INDICACIONES SINTOMATICAS Para los problemas cutáneos se deberá evitar la exposición solar y los traumatismos. Para aliviar la fotosensibilidad cutánea se recomienda reducir la exposición al sol y a la luz de tubos fluorescentes que emitan a 405nm. Se usan pomadas tópicas para aliviar la sintomatología, especialmente aquéllas que contienen óxido de zinc y dióxido de titanio, son verdaderas pantallas o bloqueantes de la luz UV.

17. Se han probado los b- carotenos o carotenoides, cuya acción no parece modificar las porfirinas circulantes. Tampoco actúan como pantalla, pero son útiles sus propiedades como secuestrantes de radicales libres. También se ha propuesto el uso de la vitamina E, que podría funcionar como antioxidante reduciendo los fenómenos de fotooxidación.

18. INDICACIONES FISIOPATOLOGICAS • Acción sobre la ruta biosintética del hemo: • Inosina, AMP Hidratos de carbono • Vitaminas b- bloqueantes • Coenzimas Hipertransfusión • PABA Hematina • SAMe Acido fólico • Acción orientada hacia la eliminación de porfirinas en las porfirias cutáneas: • Colestiramina Plasmaféresis • Carbón activado Cloroquina • Penicilina, EDTA, BAL Acido cólico • Alcalinización Hemoperfusión • Acción orientada hacia la reducción de los depósitos corporales de hierro: • Flebotomías SAMe Desferrioxamina

23. EL LABORATORIO DE LAS PORFIRIAS • Se consiguieron importantes avances en el laboratorio de las porfirias mediante el uso de métodos cromatográficos para la separación de las porfirinas individuales como la cromatografía líquida a alta presión (HPLC) o los distintos tipos de cromatografía en capa delgada (TLC y HPTLC). • El diagnóstico correcto dependerá de las determinaciones bioquímicas elegidas. • El diagnóstico diferencial se basará en la identificación y cuantificación de los sustratos y/ o intermediarios en sangre, orina y heces y la medición de la actividad de la enzima deficiente.

28. QUÍMICA CLÍNICA DE PRECURSORES Y PORFIRINAS Se aprovecha la propiedad de absorber luz a longitudes de onda en la región de los 400 nm, Banda de Soret, como principio para la detección, identificación y cuantificación de las porfirinas. En solución alcalina se ha determinado un espectro típico de 4 bandas en el visible entre 480 y 650 nm, (la más intensa es la de Soret) para las porfirinas libres en y sus ésteres metílicos en solventes orgánicos. En solución ácida se observan 2 bandas a 550 y 600 nm y la de Soret es más acentuada que en condiciones alcalinas, La medida del máximo de Soret en medio ácido es más usada para cuantificar las porfirinas libres por espectrofotometría.

30. TOMA DE MUESTRAS Y RECOMENDACIONES Orina, sangre y heces son los tres tipos de muestras de interés para el diagnóstico de las porfirias. Cuando se recibe solo una muestra de orina, antes de aplicar las técnicas más trabajosas para determinar los metabolitos acumulados, se lleva a cabo un test rápido cualitativo para establecer si hay o no PBG y porfirinas. Si estas pruebas son positivas entonces se procede a la cuantificación. Todas las muestras se deben mantener en frío y protegidas de la luz.

31. Las recomendaciones generales para la recolección y transporte de las muestras son las siguientes: Orina: de 24 horas, para ello se descartará la primera orina del día anterior a la concurrencia al laboratorio y se la recogerá hasta la primera del día en que tiene el turno, recordando que se necesita la totalidad del volumen urinario. La muestra se mantendrá en heladera hasta su traslado en un recipiente de color marrón o envuelto con un material opaco oscuro, para evitar que pase la luz.

32. Materia fecal: es suficiente una pequeña fracción, equivalente a una cuchara de té, recogida en un recipiente limpio sin agregado alguno de conservativos. El mantenimiento y traslado serán iguales que en el caso de la orina. Sangre: se recogerán entre 10 y 15 ml de sangre sobre un tubo o jeringa descartable heparinizado (0,5 ml de una solución de 25 mg de heparina/ ml). Es fundamental que la muestra no coagule. El tubo o jeringa bien cerrados se deben trasladar en frío, en un recipiente con hielo común; no congelar la muestra para evitar la hemólisis. En los casos en que se sospeche intoxicación por plomo no pueden usarse recipientes de vidrio para recoger la sangre.

33. PORFIRIAS ADQUIRIDAS: SATURNISMO Es una enfermedad ocupacional (fábricas de acumuladores, pinturerías, etc., producida por intoxicación con plomo, este es neurotóxico, se acumula en hígado y huesos. Atraviesa la placenta y en niños se ha observado mayor sensibilidad. Las vías de entrada pueden ser: inhalación, ingestión o absorción cutánea. El mecanismo de acción del plomo es inhibir la ALA-D oxidando sus grupos sulfhidrilos, desplazando al Zinc y ocupando su lugar.

34. Los síntomas clínicos son: Convulsiones hasta el coma, Desórdenes del comportamiento, Parálisis, Anemia (reticulocitosis y punteado basófilo). Se altera la biosíntesis del hemo, Nefropatías, gota, cáncer, esterilidad, abortos.

35. Bibliografias -Introducción Teórica de la Guía de TP. - LIBRO: Bioquímica Molecular.2003. Porfirias. Giménez MS, Ciuffo GM, Oliveros LB, Zirulnik F, Varas SM, Ramírez DC, Álvarez SM, Depetris-Boldini C, Dodelson de Kremer R, Oller de Ramírez AM y Frechtel GD. Nueva Editorial Universitaria. ISBN987-98436-7-3. Seminarios:

36. Seminarios Obligatorios: