PORFIRIAS Envolvimento Neurológico

1. PORFIRIASEnvolvimento Neurológico Plauto Justus Baer– Neurologista ABRAPO

2. PAIDefeito Enzimático+Fatores Desencadeantes Endógenos e Exógenos

3. Neurônio

4. Manifestações do SNP > SNC: • Maior suscetibilidade do SNP à ação dos fatores ou substâncias envolvidos na etiopa-togenia da PAI, p.ex. acúmulo de ALA e aos efeitos dos radicais livres. • Presença da barreira hematoencefálica, que se tornaria permeável à passagem destas substâncias apenas em casos mais graves.

5. FATORES PRECIPITANTES • Conversão da doença latente em manifestações clínicas. • “Embora o defeito fundamental, causa-dor da doença, ( de 50% nos níveis de URO-S), esteja presente durante a vida in-teira do paciente, as manifestações neuro-lógicas só ocorrem ocasionalmente, e muitas vezes nunca ocorrem”.

6. “O defeito enzimático é necessário, porém não suficiente, para que a doença se manifeste clinicamente, já que a produção fisiológica de heme não se altera se não houver uma demanda maior, como na presença de fatores que induzam o Citocromo P450”.

7. “Em todas as formas herdadas de porfiria humana, os fatores ambientais e metabólicos têm importância vital na determinação da expressão clínica da anormalidade genética”.

8. Fatores: • Exógenos: Medicações e substâncias químicas (álcool), etc. • Endógenos: Hormônios, estresse, etc. • “Necessários para que o defeito genético transpareça, o que inclui as porfirias agudas no rol das chamadas doenças toxicogenéticas”.

9. Quadro Neurológico da PAI: (Waldenströn). “Quatro tipos de porfiria hepática apresentam-se, clinicamente, através de manifestações neurológicas semelhantes”.

10. Porfiria Aguda Intermitente • Porfiria por Deficiência de • Delta-aminolevulinatoDehidratase • Coproporfiria Hereditária • Porfiria Variegata

11. Quadro Clínico: • Alterações Neurovegetativas. • Neuropatia Periférica Sensitivo-Motora. • Manifestações do Sistema Nervoso Central. • Psiquiátricas. • Sistêmicas. .

12. “Lesões e alterações funcionais podem ocorrer em qualquer área do sistema nervoso, tanto periférico quanto central, embora algumas sejam afetadas mais freqüentemente que outras”.

13. “Apesar de a maioria das as manifestações encontradas no quadro clínico de uma crise serem de origem neurológica, nem sempre elas são aparentemente pertencentes a esta esfera, podendo o paciente às vezes ser primeiramente encaminhado a um clínico geral, cirurgião ou psiquiatra”.

14. Classicamente: Dor abdominal, manifesta-ções neurológicas e quadro psiquiátrico remete ao diagnóstico de PAI. • “Podem apresentar-se sob a forma de várias síndromes, em diversas combinações possíveis, e graus de intensidade variáveis”.

15. MANIFESTAÇÕES NEUROVEGETATIVAS • GASTROINTESTINAIS: Inicial em 85% das crises. • Dores. • Alterações do ritmo intestinal. • Náuseas com ou sem vômitos.

16. Dores: • Habitualmente intensas, geralmente em cólica, pontadas ou ainda como câimbras, sem sinais de peritonismo. • “Muito mais raramente têm intensidade menor, sendo então relatadas apenas como vago desconforto na região abdominal”.

17. Localização Variável da Dor: • Difusa, no epigástrio, ou mesmo na região lombar, sugerindo cólica renal, porém geral-mente localiza-se nos quadrantes inferiores do abdômen ou no hipogástrio. • “Irradiaçãopode atingir a região genital, e eventualmente ocorre migração da dor para outras localizações, inclusive durante o mesmo episódio de porfiria”.

18. Raramente, pode estar ausente durante a crise de PAI. • Duração varia de apenas algumas horas a vários dias, podendo ocorrer episódios únicos ou em número extremamente variável. • “É freqüente a alteração de ritmo intestinal, (obstipação), às vezes com duração superior a 15 dias, e mais raramente diarréia”.

19. Náusea, acompanhada ou não de vômitos, é outro sintoma extremamente freqüente. • “O abdome pode estar discretamente tenso, embora geralmente encontre-se flácido, sem dor localizada à palpação e sem sinais de irritação peritoneal, e à inspeção observa-se que o paciente adota uma posição encolhida como sendo a mais confortável”.

20. Ruídos Hidroaéreos: Diminuídos ou ausentes, quando a obstipação estiver presente, ou aumentado, quando o trânsito intestinal estiver acelerado. • “Radiografia simples de abdome pode evidenciar áreas de espasmo e de dilatação das alças intestinais, sugerindo a presença de obstru-ção intestinal mecânica”.

21. “Freqüentemente estes pacientes são, des-necessariamente, submetidos a laparotomias exploratórias, eventualidade em que pode ocorrer agravamento dos sintomas, pela administração de anestésicos e outras drogas, e mesmo pelo estresse cirúrgico”.

22. “Se o paciente já tiver sido submetido a várias intervenções cirúrgicas, pode haver maior sensibilidade abdominal devido à presença de aderências, o mesmo ocorrendo se houver obstipação por períodos muito prolongados”.

23. “Muitos doentes apresentam quadros re-correntes muito freqüentes, de evolução crô-nica, entre as crises mais bem definidas, de desconforto abdominal inespecífico, de menor intensidade, associado à alteração da cor da urina, obstipação e labilidade emocional, muitas vezes recebendo indevidamente o diagnóstico de pacientes hipocondríacos, ou deprimidos”.

24. Achados Cardiovasculares e Respiratórios: • Nos quadros severos de PAI comumente são encontrados sinais de hiperatividade simpática, como hipertensão arterial sistêmica, geralmente leve a moderada; sudorese excessiva; taquicardia, cujo valor em geral encontra-se entre 100 e 160 bpm; e taquipnéia.

25. Quadros disautonômicosacarretam maior risco para os doentes, pois são potencialmente causa de arritmias cardíacas fatais, como fibrilação ventricular, e morte súbita. • Hiperventilação deve ser diferenciada da falência respiratória (SNC). É também relatada hipotensão postural.

26. DISTÚRBIOS ESFINCTERIANOS: • Bexiga neurogênica pode estar presente, em geral associada à neuropatia motora ou sensitivomotora. A disfunção da motilidade vesical pode resultar em retenção, urgência, disúria ou incontinência urinária (mais comum).

27. Eventualmente, o distúrbio miccional pode se manifestar como hesitação ou retenção uriná-ria intermitente, algumas vezes precedendo em algumas semanas o déficit motor nos membros. • “Mais raramente observa-se disfunção tam-bém do esfíncter anal”.

28. SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO: • “Em aproximadamente metade das crises de PAI, a neuropatia periférica motora ou sensitivo-motora está presente”.

29. Motora mais freqüente – qualquer nervo: mononeurite (isolada ou múltipla). • Pode acometer os quatro membros, com assimetria > simetria, configurando polineuro-patia, com paresia proximal*. • Nervo radial: Acometimento completo ou parcial (semelhante ao que ocorre na intoxicação pelo chumbo).

30. Preferência pelos nervos extensores das mãos e dos pés. Há também relatos isolados de neurite braquial e mononeurite fibular, após compressão pelo ato de cruzar as pernas. • “Pode imitar a Síndrome de Guillain-Barré, neuropatia aguda”.

31. Musculatura Torácica (músculos inter-costais e diafragma) e abdominal encontram-se afetadas menos freqüentemente, assim como os nervos cranianos. • Hipoestesia e parestesias, câimbras, disestesias e dores difusas ou localizadas. • “Dor lombar, semelhante à lombociatalgia, pode estar presente”.

32. Neuropatia periférica geralmente progride de maneira contínua, até estabilizar-se, seguin-do-se a recuperação dos déficits. • “Em menor número de casos, pode ser observada uma evolução “em degraus”, com períodos de estabilização alternados com recrudescência dos déficits".

33. Nervos cranianos: paralisia facial com maior freqüência, nervos: hipoglosso, acessório, ves-tibular, trigêmeo (motor e sensitivo), e da motricidade ocular extrínseca e intrínseca, excepcionalmente anisocoria. • “Raramente os nervos ópticos são afetados, causando redução da acuidade visual e mesmo amaurose, transitória ou definitiva, por atrofia do nervo óptico”.

34. “Paralisia do nervo frênico e envolvimen-to bulbar dão origem à insuficiência ventilatória, que é a causa mais comum de mortalidade, e requer assistência respiratória imediata”.

35. MANIFESTAÇÕES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL • Os sinais podem ser encobertos pela pre-sença de neuropatia periférica. • Sinais piramidais e extra-piramidais. Babinski e clônus de aquileu, rigidez, etc. • Sinais de disfunção cerebelar também são observados em alguns pacientes.

36. Nível de consciência: Lentificação psico-motora, estados confusionais, com déficit de atenção, obnubilação, torpor e coma. • Insônia e pesadelos. Crises convulsivas generalizadas ou focais. • “Há descrições de episódios de amaurose cortical e, menos comumente, de agnosia visual”.

37. MANIFESTAÇÕES PSIQUIÁTRICAS • Prevalência de PAI na população da Inglaterra é de 5:100.000 indivíduos, na popu-lação psiquiátrica é de 210:100.000. • Comportamentos histéricos e alterações de personalidade, erroneamente diagnosti-cados como funcionais.

38. Delírio, semelhante ao Deliriumtremens, excitação catatônica, psicose paranóide, e me-nos freqüentemente, quadros depressivos, an-siedade, distúrbios do humor, como irritabili-dade, alucinações visuais e auditivas, micro ou macropsia. • “Conjuntamente, estes sintomas mentais são conhecidos como encefalopatia porfírica”.

39. “É ainda controverso se a porfiria pode estar causalmente relacionada a quadros psiquiátricos crônicos, como depressão e esquizofrenia, não existindo porém evi-dências objetivas a este respeito”.

40. MANIFESTAÇÕES SISTÊMICAS • Algumas crises de porfiria podem inau-gurar-se com sintomas prodrômicos, como mal-estar indefinido, irritabilidade e dores vagas, poucos dias antes de manifestações mais incisivas estarem presentes, porém este quadro em geral só é valorizado quando avaliado re-trospectivamente, dada a sua inespecificidade.

41. Hiponatremia, hipomagnesemia e hipo-calcemia. • Leucocitose, anormalidades nas enzimas hepáticas, febre, intolerância à glicose, (particularmente durante as crises), hipercolesterolemia, liberação inadequada de hormônio do crescimento em alguns pacientes, após sobrecarga de glicose. • “Algumas pacientes podem apresentar galactorréia durante o surto”.

42. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL • Segundo WALDENSTRÖM, uma grande variedade de diagnósticos incorretos pode ser feita num paciente com PAI. • Não existe um teste laboratorial que seja isoladamente suficiente para que se exclua o diagnóstico de PAI, e se existe esta suspeita, recomenda-se que sejam investigadas também a PV e a CPH.

43. Estas porfirias, assim como a D-ALA-D, podem ter quadro clínico semelhante, pois são as que apresentam alterações neuropsi-quiátricas mais proeminentes. • Tomando-se isoladamente o quadro neurológico, pode-se afirmar que este é indistinguível entre estas porfirias, embora quadros severos de neuropatia geralmente sejam encontrados especificamente na PAI.

44. EVOLUÇÃO • Ataques de PAI geralmente têm progressão rápida, e a recuperação ocorre em dias ou às vezes em semanas, de modo imprevisível. A ocorrência de quadros fatais é estimada em 5% dos ataques que necessitam de hospitalização. • “Esta porcentagem eleva-se quando o diagnóstico é tardio ou se o paciente é tratado inadvertidamente com drogas contra-indicadas”.

45. ETIOPATOGENIA • Interação de vários fatores, em seqüência ou paralelamente, causando diversas manifes-tações clínicas: • Interação do ALA com receptores para o ácido gama-amino-butírico (GABA), • Alteração do metabolismo do triptofano, e depleção de heme nas células.

46. Alterações bioquímicas podem causar dois tipos de anormalidades: • Funcionais (SNC) e estruturais (SNP). • Alterações funcionais → estruturais, dependendo da intensidade do aco-metimento. (SNA).

47. Heme é fundamental para a constituição de enzimas respiratórias, responsáveis pelo transporte de oxigênio, de elétrons, e pelo sistema do citocromo P450. • Deficiência de Heme: Restrição da capa-cidade do processo oxidativo mitocondrial nas células nervosas, levando à hipóxia celular e ao comprometimento da função nervosa.

48. Este mecanismo causa um bloqueio neuronal funcional, com redução na utilização tecidual de oxigênio. • Transporte mitocondrial de elétrons tam-bém é dependente de hemoproteínas, e a depleção destas levaria a um distúrbio na produção de ATP e provavelmente também no transporte axonal, causando degeneração axonal no SNP.

49. Disfunção mitocondrial podefavorecer o dano causado pelos radicais livres. • Distúrbio na função do citocromo P450, no tecido cerebral ou em outros locais do sistema nervoso, pode alterar o metabolismo de compostos neuroativos, que poderiam secundariamente afetar a função neurotrans-missora.

50. Atualmente, considera-se que a hipótese mais provável é a que envolve o ALA e o PBG na etiopatogenia das manifestações clínicas da PAI. • Estes precursores são detectados no líquido cefalorraquidiano durante as crises de porfiria, enquanto que nas fases latentes e nos indivíduos normais eles estão ausentes.