Metabolismo del Hemo Ictericias Porfirias Intoxicación por Plomo

1. Metabolismo del Hemo Ictericias Porfirias Intoxicación por Plomo

2. Metabolismo del Fe • Estructura del Hemo • Síntesis del Hemo - Secuencia de reacciones - Ubicación celular - Regulación: química y genética - Requerimientos vitamínicos • Degradación del Hemo • Intoxicación por plomo Objetivos

3. Papel de las globinas en el transporte y almacenamiento del oxígeno O2 O2 Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe O2 O2 Fe Fe O2 Pulmones o Branquias CO2 Arterias HCO3- Venas NHCOO- NHCOO- Desoxi- hemoglobina Oxihemoglobina HCO3- O2 CO2 Mioglobina O2 O2 Tejidos

4. Proteínas involucradas en el metabolismo del Fe Extracelulares Intracelulares Transferrina Lactoferrina Ferritina Proteínas que contienen Fe no hémico • Proteína enorme, con 24 subunidades formando la cápsula • Puede captar en su interior 4500 átomos de Fe2+ • Presente en SRE •  en exceso de Fe3+ • Proteína plasmática • 2 glicoproteína • Síntesis hepática • Une 2 átomos de Fe3+ •  la toxicidad del Fe3+ • Interactúa con receptores celulares • Presente en la leche • Propiedades antimicrobianas (también presente en gránulos de PMN y en secre-ciones mucosas) • Homóloga a transferrina • Tiene 2 sitios de unión al Fe3+ • Ferrodoxinas (centros sulfurosos) Ej: en cadena respiratoria El hierro entra y sale a través de los poros Core o núcleo Fe2+ Cápsula También existe en plasma, en bajas cantidades que se correlacionan con los depósitos intracelulares Fe3+ Fe3+ Fe3+ Fe3+ Varias moléculas precipitan formando depósitos amorfos intracelulares, llamados HEMOSIDERINA

5. Absorción intestinal del Fe - Fitatos (cereales) - Tanatos (té) - ATB (tetraciclinas) - Fe3+ ABSORCIÓN Fe3+ Fe2+ Fe2+hémico Agentes reductores  pH en estómago

6. Absorción intestinal del Fe Integrina Fe2+ Trans- ferrina Mobilferrina Ferroxidasa I (ceruloplasmina) Ferroxidasa II Fe2+ Fe3+ Ferritina Fe2+ Célula duodenal (enterocito) Descamación Capilar

7. Distribución del Fe en un adulto de 70 kg. Tejidos Mb y enzimas ~ 300 mg Absorción: ~ 1 mg/día Transporte: (transferrina) GR 2500 mg Pérdida: Reservas: ~ 1 mg/día 1,5 - 2 mg/día (en menstruación aumenta) Sistema retículo endotelial (SRE) 100 - 400 mg 1000 mg Anemia ferropénica Si la velocidad de pérdida o utilización es > a la de absorción Deficiencia de hierro Hipocrómica - microcítica Tratamiento: sales de Fe

8. Estructura del Hemo CH2  CH   Fe2+ Fe2+ — — CH — CH2 Hb, Mb, Catalasas, Peroxidasas, Citocromos y Try-pirrolasa Presente en Protoporfirina + Fe2+ 1 2 Metilo  Vinilo  CH3  I   HC CH N N H3C — — CH3 M — — M 8 3 IV N N II N N H2C — P — — V 4 7  H2C  HOOC N N HC CH   III  Propionato  M  H2C  H2C  HOOC  CH3 6 5

9. M M V V Ferroquelatasa o hemo sintetasa 6H + N H N H Hemo M M M M + Fe2+ SCoA  NH N HN N Succinil - CoA COOH ¾ CH2 ¾ CH2 ¾ CO Protoporfirinógeno oxidasa V V P P N H N H Hemo ALA Sintetasa + Protoporfirina III P P M M Globina COOH¾ CH2 ¾ CH2 ¾ CO ¾ CH2 ALA (Ac. amino levulínico) NH2 Hemoglobina COOH ½ CH2 ½ CH2 ½ C O H2 ½ CH2 Copropor- firinógeno oxidasa 100% del hemo - 85% Hb - 10% Mb - 5% Otras COOH ½ CH2 ½ C ½ C Protoporfiri- nógeno III M P 2 ALA Fe2+ N H O CH2 ½ NH2 N H2 Uroporfirinógeno decarbo- xilasa M M NH NH Ac P Porfobili- nógeno sintetasa P P N H Uroporfiri- nógeno III cosintetasa N H COOH ½ CH2 ½ CH2 Coproporfi- rinógeno III (CP III) CO2 Ac Ac P M NH NH COOH ½ CH2 Uroporfiri- nógenoI sintetasa P P N H Porfobilinógeno (PBG) + 2 H2O CH2 ½ NH2 P Ac N H Uroporfirinógeno III(UP III) Síntesis del hemo Glicina NH2 ¾ CH2 ¾ COOH

10. - Glucosa (?) - Plomo - Hemo y hematina alostérico represor del gen COOH  CH2  CH2  C  O  CH2  NH2 COOH  CH2  CH2  CO  CoA - PAL (Piridoxal fosfato)   ALA sintetasa Acido  - amino levulínico ( - ALA) - + - Barbitúricos - Anticonceptivos orales - + del sistema Cit P450 Biosíntesis del hemo Paso clave NH2  CH2  COOH + Succinil-CoA Glicina

11. Regulación de la síntesis de la Hemoglobina  su síntesis  su unión a la globina Si el Hemo  Hemo a Gen regulador Gen operador Gen estructural - Apo-represor ARNm Hemo - - ALA sintasa Eritropoyetina  Hemo Si  [O2 ] : Riñón

12. Regulación de la síntesis de la Hemoglobina  su síntesis  su unión a la globina Si el Hemo  b  Hemo +  globina  Hb  Hemo  globina represor inactivo - ARNm represor activo Gen regulador Gen operador Gen estructural

13. Regulación de la síntesis de Hb - - ALA sintasa (alostérica)  ALA sintasa Reprime la síntesis de ALA sintasa Inactiva al represor de síntesis de globina  [globina] Quinasas, por lo que estimula la iniciación de la síntesis de globina  Síntesis de ALA sintasa  Síntesis de Hemo  Hemo  represor de la síntesis de ALA sintasa  proliferación de GR en riñón:  eritropoyetina  O2   ALA sintasa   Hemo se desreprime el gen de ALA sintasa Hemo disponible para Hb el consumo de Cit P450 Hidroxilaciones Tóxicos  Hemo

14. Regulación bioquímica de la síntesis de hemo Pb2+ Pb2+ Glicina Ferroquelatasa Fe2+ 6 H+ Protoporfirinógeno III (IX) Protoporfirina III (IX) ALA sintasa Porfiria eritropoyética adquirida ALA Hemo Hemo + - - - Globina Coproporfirinógeno III Fe2+ Porfiria cutánea tardía ALA deshidra tasa 2 ALA Hemoglobina Uroporfiri- nógeno III Uroporfirinógeno III Porfobilinógeno cosintetasa Uroporfirinógeno I sintetasa Porfiria eritropoyética congénita Porfiria intermitente aguda Uroporfirina I UroporfirinógenoI Coproporfirinógeno I + Succinil CoA

15. Porfirias Fotosensibilidad cutánea Ampollas, vesículas y placas escleróticas en piel Hipertricosis Hiperpigmentación uroporfiri- nógeno III descarbo- xilasa (hepatica) Porfiria cutánea tardía Porfirinas en sangre y en orina Porfiria eritro- poyética congénita Orina color rojo Dientes rojos con luz U.V. Piel sensible a la luz  uroporfiri- nógeno III cosintetasa uroporfiri- nógeno I Característica Bioquímica Enfermedad Enzima Síndrome Neuroviscerales: dolor abdominal, disautonomías, paresias, depresión uroporfiri- nógeno I sintetasa Porfiria intermitente aguda PBG y  - amino- levulinato

16. Macrófago Hemo Catabolismo del Hemo Hematina O2 NADPH Hemoxigenasa microsomal Vit C CO + Fe3+ NADP+ 2 NAD+ UDPG DH Biliverdina reductasa Albúmina Albúmina 2 NADH Bilirrubina indirecta (Br I) (insoluble) UDP glucuronato BrI BrI BrI BrI Br-UDP Glucu- ronil transferasa Conjugación BrD La Br D, ya sea mono o biglucurónido, también pasa (en menor medida) a sangre y se excreta por orina en cantidades mínimas Biglucurónido de bilirrubina BrD Luz del canalículo biliar Excreción Vesícula biliar Al duodeno por vía biliar REL Hepatocito Captación Ligandinas Y Z UDPG Biliverdina REL

17. Excreción en heces (coloración) HEMOCATERESIS Macrófago (en SRE) Hemo Duodeno Hematina Hemo oxigenasa (Vit C) Catabolismo del hemo O2 , NADPH + H + BILIS Fe3+ CO M V M P P M M V NADP + Bilirrubina directa O N H C H N C H N H C H N H O Biliverdina O2 , NADPH + H + Biliverdina reductasa M V M P P M M V NADP + O N H C H N C H2 N H C H N H O Bilirrubina Bilirrubina glucuronil transferasa Hígado 2 UDP 2 UDP ácido glucurónico Sangre Complejo Bilirrubina- albúmina Glóbulo rojo viejo (120 días) Recirculación enterohepática Diglucurónidode bilirrubina(Br directa)

18. Bilirrubina 2 UDP-glucuronato 2 UDP -OOC COO- O O OH O | C | CH2 | CH2 O | C— O | CH2 | CH2 HO HO OH M M V V M M — — OH OH O — Diglucurónidodebilirrubina(Br directa) O O C H2 N H N H N H N H C H C H

19. Metabolismo de la Bilirrubina Células del retículo endotelial Degradación de la Hemoglobina Bilirrubina no conjugada Hígado Conducto biliar Bilirrubina no conjugada Bilirrubina conjugada Bilirrubina conjugada Intestino delgado Estercobilinógeno Riñón Estercobilinógeno Vena Porta Intestino grueso Urobilinógeno

20. Determinación de bilirrubina conjugada Biglucurónido de bilirrubina (directa) Diazorreactivo (Reactivo de Erlich) AZO colorante + Determinación de la concentración de bilirrubina Determinación de bilirrubina total A L C O H O L Bilirrubina no conjugada (indirecta) Bilirrubina conjugada (directa) Diazo- rreactivo AZO colorante + + + Reacción de Van der Bergh La Br directa es hidrosoluble La Br no conjugada, por no ser hidrosoluble, está unida a albúmina. Debe agregarse alcohol para liberarla, solubilizarla y que reaccione con el reactivo de Erlich

21. Cálculo de bilirrubina no conjugada Bilirrubina Total (directa) Bilirrubina Conjugada (directa) Bilirrubina no conjugada (indirecta) - Determinación de la concentración de bilirrubina Bilirrubina total 0,3 a 1 mg% Valores normales Bilirrubina directa 0,1 a 0,4 mg% Bilirrubina indirecta 0,2 a 0,7 mg% Reacción de Van der Bergh

22. Causas de Ictericia Hemolisis Hb Hb/Complejo haptoglobina Colestasis Globina Hemo Glóbulos Rojos Hígado Bilirrubina Cirrosis Hepatocelular Toxinas Tumores o metástasis Infecciones Cálculos biliares

23. Ictericia: Clasificación A Anemia hemolítica autoinmune Anemia hemolítica del recién nacido Glucosa 6- P DH Pre hepática Br Indirecta Sobre- producción Captación Síndrome de Gilbert Br Indirecta Enfermedad de Crigler Najar Ictericia del Recien nacido Conjugación Alteración en transporte y excreción Síndrome Dubin-Johnson Síndrome Rotor Hepática Obstrucción de la vía biliar intrahepática Br Directa Cirrosis Biliar Necrosis hepatocelular Hepatitis Obstrucción biliar extrahepática Post hepática Br Directa Cálculos biliares Cáncer de cabeza de páncreas Coloración amarillenta de piel y mucosas con valores Br >2 mg%

24. B - Captación hepática reducida Clasificación B Hiperbilirrubinemia predominantemente no conjugada A - Sobreproducción • Hemólisis (intra y extravascular) • Eritropoyesis ineficaz • Ayuno prolongado • Sepsis C - Conjugación de bilirrubina reducida (Reducción de la actividad de la glucuronosil-transferasa) • Deficiencia hereditaria de transferasa • a) Síndrome de Gilbert (deficiencia leve de transferasa) • b) Crigler-Najar de tipo II (deficiencia moderada de transferasa) • c) Crigler-Najar de tipo I (ausencia de transferasa) • Ictericia neonatal (deficiencia transitoria de transferasa) • Deficiencia adquirida de transferasa (cloranfenicol, pregnandiol) • a) Inhibición farmacológica (cloranfenicol, pregnandiol) • b) Ictericia por leche mamaria (inhibición reversible de la transferasa) • c) Enferrnedad hepatocelular (hepatitis, cirrosis)* • Sepsis

25. B - Obstrucción biliarextrahepática Clasificación B Hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada A - Excreción hepática alterada (deficiencias intrahepáticas) • Trastornos hereditarios o familiares • Síndrome de Dubin-Johnson • Síndrome de Rotor • Colestasis intrahepática recurrente (benigna) • Ictericia colestásica del embarazo • Obstrucción intraductal • Cálculos • Malformaciones biliares (estenosis, atresia, quistes del colédoco) • Infección (Clonorchis, Ascaris, colangiohepatitis oriental) • Tumores maligno(colangiocarcinoma, ampuloma) • Hemobilia (traumatismo, tumor) • Colangitis esclerosante • Trastornos adquiridos • Enfermedad hepatocelular (hepatitisvital o farmacológica, cirrosis) * • Colestasis farmacoinducida (anticonceptivos orales, andrógenos, clorpromacina) • Hepatopatía alcohólica • Sepsis • Postoperatorio • Nutrición parenteral • Cirrosis biliar (primaria o secundaria) • Compresión de las vías biliares • Tumores malignos (carcinoma pancreático, linfoma, metástasis en adenopatías portales) • Inflamación (pancreatitis)

26. En la enfermedad hepatocelular (hepatitis y cirrosis) generalmente existe interferencia en los pasos principales del metabolismo de la bilirrubina:captación, conjugación y excreción. Sin embargo, la excreción es el paso limitante y suele estar alterada al máximo. Como consecuencia, la bilirrubina conjugada predomina en el plasma.

27. Estado normal Ictericia Prehepática Sangre circulante S.R.E. Esterco- bilinógeno  Esterco- bilinógeno Br (Indirecta) Br (Indirecta) Riñón Riñón Br Glucurónido (Directa) Br Glucurónido (Directa) Hígado Hígado Bilis Esterco- bilinógeno  Esterco- bilinógeno Urobilinó- geno  Urobilinó- geno Intestino Intestino Urobilina (Orina)  Urobilina (Orina)  Estercobilinógeno Estercobilinógeno Estercobilina (Heces)  Estercobilina (Heces) Sangre circulante Hemólisis S.R.E.

28. Ictericia hepática Sangre circulante S.R.E. Br (Indirecta)  Br (Directa) = Br (Indirecta) Riñón Riñón Br Glucurónido (Directa) Br Glucurónido (Directa) Hígado Hígado NO Esterco- bilinógeno  Esterco- bilinógeno NO Urobilinó- geno  Urobilinó- geno Intestino Intestino  Urobilina NO Urobilina  Estercobilinógeno NO Estercobilinógeno NO Estercobilina (Heces)  Estercobilina (Heces muy pigmentadas) Ictericia Posthepática Sangre circulante S.R.E. Br Glucurónido (Orina color Caoba) Br Glucurónido

29. Glicina Succinil- CoA Acido d-aminolevulínico Porfobilinógeno Uroporfirinógeno III Coproporfirinógeno III Protoporfirina IX Fe2+ Hemo + Porfobilinógeno-sintetasa Pb2+ Efectos del plomo sobre la síntesis del Hemo Ferro- quelatasa Pb2+

30. Cerebro: • Adulto: Pérdida de la memoria, cefalea, mareos • Niños: Encefalopatía Intoxicación por plomo Encías: Ribete gingival (sulfuro de plomo) Fuentes Sangre: Anemia hipocrómica microcítica Punteado basófilo en glóbulos rojos LABORALES • Pintura en aerosol • Trabajo en fundiciones • Minería extracción de plomo • Combustión de baterías • Nervios periféricos: • Adulto: Desmielinización Riñones: Nefropatía túbulointersticial crónica Sistema gastrointestinal: Dolor abdominal - abdomen agudo NO LABORALES • Fuentes de agua • Polvo y descamación de la pintura • Ambiental • Contaminación • Escapes de automóviles • Papel prensa • Huesos: • Niños: Depósitos adiodensos en epífisis