"L’uomo è ciò che mangia.“ L. Feuerbach (Landshut, 1804 – Rechenberg, 1872)

1. "L’uomo è ciò che mangia.“ L. Feuerbach (Landshut, 1804 – Rechenberg, 1872)

2. Solo una questione di calorie? The DutchHunger… Olanda, inverno 1944-45  pane e patate  circa 500 calorie al giorno Nei 60 anni successivi, nei figli di madri esposte a quella denutrizione si verificò un significativo aumento di obesità, malattie cardiovascolari e mentali.Correlazione tra esposizione precoce e gravità della malattia(Kyleet al, Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care 2006) JingWei e il sogno americano… In occidente: 300 casi di neoplasia ogni 100.000 abitanti In oriente: 100 casi di neoplasia ogni 100.000 abitanti (Shu XO et al, JAMA 2009) Ann e la speranza giapponese… La somministrazione di 8g/die di curcumina in aggiunta alla gemcitabina migliora la sopravvivenza (161 gg vs 10 settimane, 19% a 1 anno) (Kanaiet al , CancerChemotherapy and Pharmacology 2011)

3. Solo una questione di calorie? Evidenze sempre più crescenti sul ruolo dell’alimentazione nel mantenimento dello stato di salute e nel trattamento di alcune situazioni morbose Azione nel tempo e transgenerazionale EPIGENETICA Nutraceutico presente nei vegetali pluralità di proprietà biologiche molteplicità di azioni preventive e curative • Prevenzione e trattamento di patologie cronico degenerative: • Patologie cardiovascolari e cerebrovascolari • Obesità • Diabete • Ipertensione arteriosa • Neoplasie Due elementi: Ruolo centrale dell’INFIAMMAZIONE e del SISTEMA IMMUNITARIO Meccanismi EPIGENETICI

4. Nutraceutica ed infiammazione: ruolo della dieta E’ “anche” una questione di calorie: l’obesità si correla ad alti valori di PCR e la perdita di peso la riduce (Dietrich et al, NutrRev 2005)Macrofagi infiltrano il tessuto adiposo e gli adipociti producono “adipocitochine” (Sbabrbaiet al, Pediatrics 2006) Iperglicemia : alimenti ad alto indice glicemico e un elevato carico glicemico  INFIAMMAZIONE Lipidi Dieta ricca di ac. grassi saturi = proinfiammatoria Dieta mediterranea ( monoinsaturi, ac. grassi essenziali) = riduce l’infiammazione (Giuglianoet al,OpinLipidol 2008) Se aumenta il colesterolo aumenta la PCR e viceversa (Pirro et al, Eur J CardiovascPrevRehabil 2004) ..il consumo di 1-1+½ spicchio di AGLIO al giorno abbassa il livello di colesterolo del 9%….(JAMA, 1994)

5. Nutraceutica : AGLIO • I composti organosolforicidi Aglio: • inibiscono la HMGCoA reduttasi e riducono la sintesi del colesterolo (Liuet al et al, J Nutr. 2002) • Inibiscono l’aggregazione piastrinica (Changket al, ThrombRes. 2002) • Inibisconola ciclo e la lipossigenasi(Ali et al, ProstaglandinsLeukotEssentFattyAcids. 2000) • Inibiscono iNOS(Kim et al, Free RadicBiol Med. 2001) • Inibiscono la proliferazionedelle cellule muscolariliscearteriose(Golovhcenko et al, Metabolism. 2003) • Hannoattività antiossidante ( sintesi glutatione)(Banerjieeet al, PhytotherRes. 2003) • Hanno attività antimicrobica (Helicobacter) (Martin,J AntimicrobChemother. 2003) • In campo oncologico: • Inibiscono citocromo P450 (Fase1) • Inducono enzimi Fase 2 (Andorferet al, Carcinogenesis. 2004) • Inducono arresto proliferazione cellulare in linee tumorali (Arunkunaret al, MolCellBiochem. 2006) • Inducono apoptosi(Wuet al, MutatRes. 2005)

6. Nutraceutica : AGLIO In campo cardiovascolare: • Diverse metanalisi su RCT attestano l’effetto ipolipemizzante. Mediamente la riduzione del colesterolo è del 7-11% anche i Trigliceridi, dati controversi su LDL e HDL (Stevinsonet al, AnnInternMed 2000) (Reinhartet al, NutrResRev 2009) • L’assunzione di aglio riduce in maniera significativa l’aggregazione piastrinica nell’uomo(Steiner et al, J Nutr. 2001)L’effetto, nei ratti, ha una potenza di poco inferiore all’ac.acetilsalicilico(El-Sabban F, ThrombRes 1997) Su piastrine di giovani volontari sani: inibizione della aggregazione ADP indotta con potenza comparabile al clopidogrel(Hjasatet al, Pharmacology. 2009) • RCT su 152 pazienti, 900 mg aglio per 48 mesi.Nel placebo crescita delle placche aterosclerotiche (carotidi e femorali) superiore al verum (dal 5% al 18%) (Koscielny J et al Atherosclerosis 1999 ) • Associazione con statine: dopo 1 anno riduzione della progressione delle placche coronariche (Budoffet al, PrevMed. 2004)

7. Nutraceutica : AGLIO In campo oncologico: • Metanalisi (Università del North Carolina): individuati 22 studi che correlano l’assunzione di aglio e la comparsa di vari tipi di neoplasie(stomaco, colon, cervello, polmoni, mammella e prostata) (Fleischaueret al, Am J ClinNutr 2000): • i consumatori abituali di aglio (sei o più spicchi per settimana) presentano unadiminuzionedell’incidenza di cancro del colon retto pari al 30%rispetto a coloro che assumono 1 spicchio o meno per settimana • Nello stesso gruppo è presente una riduzione del 50% delle neoplasie dello stomacorispetto ai consumatori moderati • In 4 studi sono stati evidenziati anche effetti protettivi nei confronti dei tumori della mammella, della laringe e della prostata • I dati hanno stupito i ricercatori:*Altre abitudini alimentari “sane” nei “mangiatori di aglio? Inibizione HelicobacterPylori(Canizareset al, BiotechnolProg. 2004)

8. Isotiocianati delle CRUCIFERAE Studi in vivo Ampia dimostrazione sugli animali di un’azione positiva su varie neoplasie: polmoni, fegato, esofago, stomaco, intestino, mammella (Conawayet al, CurrDrugMetab. 2002) Evidenze epidemiologiche: il 67% di 87 studi caso controllo riportano una associazione inversa tra assunzione di Cruciferae e vari tipi di neoplasie (>>polmoni e tratto digestivo) (Verhoeven et al, EpidemiolBiomarkersPrev.)Studi prospettici offrono evidenze minori Isotiocianati (IST) e Glutatione S-Transferasi (GST): GST entra nel processo di degradazione degli IST In persone geneticamente predisposte a sintetizzare meno GST  metabolismo degli IST ridotto e prolungamento azione  maggiore protezione contro i tumori (specie polmone e intestino) (Turner et al, Int J Cancer. 2004) Deficit di GST  diminuzione efficienze dei sistemi di detossificazione possibile incremento di neoplasie  controbilanciato dagli stessi isotiocianati(Pereraet al, Carcinogenesis. 2002)

9. Attività Polifenoli di tè verde EPGC e altri polifenoli: • Attività antinfiammatoria, inibizione 5 lipossigenasi, COX1 (J SurgRes 2004) (AnnNutrMetab 2004) lipoperossidazione(Eur J Pharmacol 2002) Effetti cardiovascolari di EPGC e altri Polifenoli Azione antiossidante diretta e indiretta Azione sui lipidi: LDL, colesterolo tot., trigliceridi, HDL Azione positiva sulla vasculopatiadiabetica Azione positiva sulla nefropatia diabetica (J. Nutr2004) Azioneantiaggregante per inibizioneliberazione ac. arachidonicodallepiastrine(Prostaglandins Leukot Med 1987) 4-5 tazze/die (900-1250 ml)di tè per 4 settimane migliorano significativamente la vasodilatazione endotelio mediata in pazienti con malattia coronarica e ipercolesterolemia(Duffy, Circulation 2001)

10. Azione antitumorale di EPGC e altri polifenoli Te’ • Azione antiossidante: la capacità antiossidante totale nel sangue dopo l’assunzione di 300 ml di tè verde cresce del 7% dopo 1 ora e rimane più alta del 6,2% dopo 2 ore (rispettivamente 12% e 12,7% dopo 450 ml)(Int. J. Mol. Sci. 2008) • Sembra + importante l’azione di modulazione sulle anomalie del complessoCellSignalingche può portare una cellula normale a trasformarsi in una neoplastica. lnfatti le concentrazioni di polifenoli necessarie per modulare il cellsignaling sono più basse di quelle necessarie per un’ azione antiossidante (Khan et al, CancerRes. 2006): Tra gli effetti importanti: Inibizione angiogenesiArresto ciclo mitotico in linee cellulari tumoraliInduzione apoptosi Azioni che si sommano all’azione antinfiammatoria ed antiossidante

11. Azione antitumorale di EPGC e altri polifenoli Te’ • Effetti legati a meccanismi epigenetici: • Protezione del DNA dalla metilazione (inibizione della metiltransferasi) • EPGC inibisce HDAC • Quercetina ed altri flavonoidi hanno stesse azioni, ma EPGC è più potente • I polifenoli di Tè verde sono stati usati in combinazione con Vorinostat nel trattamento del melanoma migliorandone l’effetto • Sinergia tra azione demetilante e inibente HDAC nel riattivare i geni soppressori tumorali silenziati Anche caffeina sembra avere proprietà antitumorali in sistemi sperimentali (Carter et al, NutrCancer. 2007)

12. Proprietà farmacologiche di Te’ verde Protezione cardiovascolare: clinica • Studi osservazionali e clinici interessanti: • Metanalisi • 9 studi clinici, 195.000 soggetti, 5000 ictus • 3 tazze green o black tea die 21% di rischio in meno di stroke • (Stroke. 2009) Studio prospettico su 40530 giapponesi. 5 o più tazze di tè verde al giorno comportano una riduzione del rischio globale di morte del 16% rispetto a chi beve meno di una tazza/die. In campo cardiovascolare tale numero sale al 26% (Kurjamaet al, JAMA. 2006)

13. Proprietà farmacologiche di Tè verde Prevenzione delle neoplasie: considerazioni generali • Parecchi studi precliniciin vivo e in vitro dimostrano attività preventiva per tumori del tratto digerente, pancreas, prostata e vescica (Lambert et al, J Nutr. 2003) • Una gran quantità di studi retrospettivi, pochi studi clinici prospettici, dati contrastanti nell’uomo • Revisione di letteratura recente: non ci sono dati convincenti per poter stabilire con certezza un’azione antitumorale di Tè.(Cochrane Database Syst Rev. 2009) Discrepanze tra studi animali e sull’uomo: non sufficiente concentrazione di polifenoli in circolo? Ruolo delle COMT nella degradazione dei flavonoidi In donne con attività di COMT bassa (geneticamente determinata) l’assunzione di tè verde si correla meglio con la diminuzione di K mammario (Wuet al, CancerRes. 2003)

14. Polifenoli di Curcuma: Curcuminoidi Attività antiossidante in vitro In vivo probabilmente si aggiungono concentrazioni efficaci solo nel tratto gastrointestinale (Garceaet al, Br J Cancer. 2004) Aumento sintesi glutatione(Zhenget al, Free RadicBiol Med. 2007) Attività antinfiammatoriaInibizione fosfolipasi, COX 2, 5 lipossigenasi (Hong, Carcinogenesis. 2004) Inibizione NF-kappaBinibizione espressione COX2 e iNOS(Nanijet al, Am J PhysiolGastrointestLiverPhysiol. 2003) (Carcinogenesis 2004) Modulazione enzimi drugmetabolism(Iqbalet al, PharmacolToxicol. 2003)

15. Polifenoli di Curcuma: Curcuminoidi Arresto ciclo cellulare e >> induzione apoptosi Inibizione angiogenesi Inibizione della diffusione metastatica mediante inibizione delle metalloproteasi(Sharmaet al, Eur J Cancer. 2005) Inibisce DNMT Inibisce HDAC Ci sono forti evidenze di una potente azione ipometilante (Meeranet al 2010)

16. Polifenoli di Curcuma: Curcuminoidi Prevenzione neoplasie La somministrazione orale di curcumina è in grado di prevenire la comparsa di tumori del tratto gastrointestinale chimicamente indotti nei topi(Li et al, Carcinogenesis. 2002) Pochi dati a disposizione sull’uomo Terapia neoplasie Alcuni studi preliminari (Fase1/2) suggeriscono la potenzialità di curcumina di essere efficace nel trattamento di alcune neoplasie., in particolare quelle gastrointestinali Molti trials sono in corso La maggior parte utilizza un dosaggio di 3,6 g di curcumina/die • Utilizzo anche in svariate condizioni caratterizzate da infiammazione • Artrite reumatoide: 1,2 g di curcumina per 2 settimane ha efficacia simile a 300 mg/die di fenilbutazone(Dehodaret al, Indian J Med Res. 1980)

17. Isoflavoni FITOESTROGENI somiglianza strutturale con alcuni estrogeni naturali capacità di interagire con il recettore estrogenico *attivazione del recettore (somiglianza stretta) *blocco del recettore (poca somiglianza) Ipotesi debole:…non spiega come una stessa molecola possa avere azioni diverse……estrogenosimili o antagoniste.. Recettori alfa e beta!!!

18. (Pikeet al, 2000) Genisteina Raloxifene Estradiolo Similitudine tra isoflavoni e SERMs Modificazioni strutturali indotte sul recettore estrogenico dall’interazione di diversi ligandi: Genisteina assomiglia molto di più a raloxifene che a estradiolo Come i SERM genisteina agisce anche con meccanismi indipendenti dall’interazione con il recettore estrogenico

19. Isoflavoni e neoplasie(Meeranet al, 2010) Genisteina Proprietà anti cancro, anche a dosi non elevate, in K: prostata, cervice uterina, cervello, mammella, colon con diversi meccanismi: induzione apoptosi inibizione crescita cellulare inibizione angiogenesi Inibizione attività DNMT e modificazioni istone K prostata: induzione di geni soppressori riducendo la metilazione delle sequenze promoter Induzione HAT con aumento istoni acetilati Promuove ipometilazione genisteina Promuove iperacetilazione Genisteina utilizzata vantaggiosamente in associazione con DNMT e HDAC inibitori

20. Vegetali e prevenzione del cancroPomodoro • Evidenze precliniche • Sono molto forti e riguardano sia l’uso del licopene che del pomodoro i n toto: vari tipi di tumori vengono inibiti nei modelli sperimentali (mammella, colon, polmone, prostata) • Meccanismi: • Modulazione enzimi fase 1 e 2 • Inibizione della mutagenesi • Aumento comunicazione intercellulare • Modulazione del sistema insulingrowthfactor-I (IGF-I)/insulingrowth factor binding protein-3 (IGFBP-3). • Attività antiossidante (diretta ed indiretta) • Inibizione crescita cellulare (coinvolti almeno tre meccanismi: l’induzione del differenziamento cellulare, il blocco del ciclo cellulare e l’induzione apoptosi). • Inibizione dell’attivazione e del signalingdegli androgeni (diminuzione locale dell’espressione della 5-α-reduttasi) • Attività antinfiammatoria • Attività immunomodulante ( Tcells e CD4+)

21. Vegetali e prevenzione del cancroPomodoro Assunzione di pomodoro e cancro alla prostata Vari studi epidemiologici suggeriscono un effetto protettivo del licopene, pomodoro e derivati verso il K prostatico. Le uniche due meta-analisi delle letteratura epidemiologica pertinente supporterebbero tali tesi, sebbene l’evidenza più forte sarebbe riconducibile solo al consumo di elevate quantità di licopene, pomodoro e prodotti a base di tale frutto(Giovannucci, 1999;) (Etminan e altri, 2004). Forte è anche l’effetto benefico messo in luce per il cancro ai polmoni e allo stomaco, più modeste sono le evidenze per il tumore al pancreas, al colon-retto, all’esofago, alla cavità orale, alla mammella e alla cervice (Giovannucci, 1999). Fino al 2008 almeno 7 trials clinici di buona qualità hanno testatol’utilizzo di pomodoro e derivati nella prevenzione e nel trattamento del K prostatico.Ad es.: RCT, 30 mg/giorno di licopene (capsule) per tre settimane prima dell’intervento di prostatectomia ha determinato un aumento dell’espressione della connessina 43 nel tessuto prostatico ed una diminuzione della crescita tumorale, dei livelli di IGF-I e PSA plasmatici statisticamente significativi. (Kucuket al,2001).

22. Epigenetica • micro RNA: • Oncogeni • Tumorsuppressors • Oncogeni (“oncomirs”) • Iperespressi nei tumori • Inibiscono i geni soppressori dei tumori • Inibiscono apoptosi • Inibiscono la differenziazione cellulare • Soppressori tumorali • Poco espressi in presenza di tumori • miR-10-17-24-34-92-107-199-223-372-333 • miR-16-22-15-31-48-181

23. Epigenetica • Alcuni nutraceutici possono agire sul micro RNA: • GenisteinamiR-16 • Curcumina miR-16 miR-22↓miR-199 miR-15 • Acido retinoico↓miR-10 miR-34 Inibizione linfoma Aumento apoptosi in K mammella Blocco metastasi in K pancreas Soppressione neuroblastoma

24. Epigenetica, nutraceutica e “guthealth” (Cananiet al et al, 2012) Flora intestinale Fermentazione fibre Produzione di acidi grassi a catena corta (SCFAs)(acetato, propionato, butirrato, valerato) Butirrato  documentata azione inibitoria HDAC • Terapia e prevenzione dei tumori  Butirrato: • riattiva geni soppressori silenti in linee cellulari tumorali • Aumenta apoptosi • Inibisce angiogenesi • Inibisce la proliferazione metastatica • Correlazione tra diete ricche di fibre e minore incidenza di cacolorettale

25. Epigenetica, nutraceutica e “guthealth” (Cananiet al et al, 2012) • Effetti antinfiammatori Butirrato: l’azione di inibizione HDAC porta a : • Soppressione dl NFkB • Inibizione della produzione di interferone • Aumento dei PeroxisomeProliferatorActivatedReceptor(PPAR) • Uno dei meccanismi che spiegano l’azione positiva delle fibre nelle malattie infiammatorie intestinali e nella colite ulcerosa Effetti sulla Sindrome Metabolica Butirrato: sempre sulla base di meccanismi epigenetici, azione positiva della supplementazione di fibre e di butirrato in caso di obesità e insulino resistenza, di ipercolesterolemia e dimostrazioni di azioni protettive in campo cardiovascolare Effetti immunostimolanti Butirrato: più evidenti sul complesso di azioni proprie del sistema “innato” (cellule NK)L’inibizione di HDAC induce la produzione di fattori immunopotenzianti ed anti batterici

26. Epigenetica, nutraceutica e “guthealth” (Cananiet al et al, 2012) Effetti su malattie ereditarie Butirrato: Favorisce la produzione di emoglobina in beta talassemici Migliora il quadro della fibrosi cistica Effetti neuroprotettivi Butirrato: post ictus migliora la neurogenesi (proliferazione e differenziazione cellulare) Miglioramento della memoria (>> a lungo termine: facilità a memorizzare) GutHealth (intestino sano) BENESSERE • 2 fattori mantengono la salute intestinale: • La flora • La barriera intestinale Ruolo fondamentale della dieta e di uno stile di vita adeguato PROBIOTICI?

27. Prebiotici (Siok-KoonYeoet al., International Journal ofMolecularSciences, 2009) • Prebiotici: ingredienti presenti nei cibi che raggiungono il grosso intestino senza subire processi digestivi  substrato per la flora batterica intestinale • Prebiotici: spesso sono derivati vegetali: • Fruttoligosaccaridi (da 2 a 10 unità di fruttosio unite da legami glicosidici) • Inulina (polimero fruttosio) • Fibre • Solubili: pectine, gomme,mucillagini • Insolubili: cellulosa, lignina e alcune emicellulose • In generale (eccezione psillio) : fibre insolubili scarso effetto sul colesterolo, ottimi lassativi fibre solubili  buon effetto su colesterolo, cattivi lassativi Sia i FOS che l’inulina sono presenti in molti alimenti vegetali quali carciofi, cicoria, asparagi, cipolla, ecc.Le fibre sono presenti ubiquitariamente nel mondo vegetale

28. Prebiotici • Riduzione del colesterolo e della lipemia • Microflora intestinale (lattobacilli e bifidus)  fermentazione >>acetato, >propionato, >>lattato  Acidi Grassi a Corta Catena (SCFA) • SCFA  circolo portale  fegato • Propionato ostacola la sintesi del colesterolo, il lattato quella dei trigliceridi • Gelificazione delle fibre solubili: • aumento della viscosità,  rallentamento svuotamento gastrico, distensione gastrica, >>CCK  sazietà • rallentamento assorbimento  << ass. colesterolo  << picchi iperglicemici • Fibre insolubili • Complessano i lipidi e ne aumentano l’eliminazione con le feci • Si legano agli acidi biliari e  la solubilità del colesterolo • colesterolo =  recettori LDL sull’epatocita  aumento rimozione dal circolo • Abbassando il colesterolo si combattono molti fenomeni legati all’ipertensione arteriosa: aterosclerosi, stress ossidativo, infiammazione, ecc

29. Prebiotici • Riduzione del BMI (associazione tra obesità ed ipertensione) • Ruolo delle fibre • Inulina e fruttani stimolano la produzione di Glucagonelike peptide-1 (GLP-1) dalle cellule enteroendocrine L  sazietà • Diminuzione della resistenza insulinica • La sindrome da resistenza insulinica, tra l’altro, comporta alterazione dei meccanismi di vasodilatazione endotelio mediati ipertensione • Cellulosa e crusca e fibre in generale riducono l’indice glicemico, la glicemia postprandiale e la risposta insulinemica: aumentano quindi i recettori per insulina e l’efficienza della clearance del glucosio • SCFA hanno un’azione diretta sugli epatociti:  la sensibilità all’insulina • Aumento dell’assorbimento del calcio nel tratto gastrointestinale • E’ noto il rapporto diretto tra assunzione di calcio e diminuzione della PA • Inulina migliora l’assorbimento intestinale del Calcio

30. Prebiotici • Esistono prove di un’azione diretta dei prebiotici sull’ipertensione • Le evidenze più sostanziali però riguardano un’azione mediata dalla riduzione della colesterolemia e del diabete • Molti studi su animali e sull’uomo: testati FOS, inulina , lattulosio • Buoni risultati nei modelli animali • Risultati più controversi sull’uomo • Risultati più consistenti utilizzando le fibre

31. Vegetali e prevenzione del cancroProgrammi alimentari NCIObiettivo:consumare quotidianamente la più ampia varietà possibile di frutta e verdura (da 5 fino a 9 porzioni di vegetali al giorno) facendo riferimento ai cinque gruppi di colori - giallo/arancio, rosso, verde, blu/viola, bianco - in cui frutta e verdura sono solitamente suddivisi, “5 a day the color way”Eat a rainbow for better health mix vario e bilanciato di differenti antiossidanti utile a ridurre i processi di invecchiamento e ossidativi alla base delle patologie degenerative

32. Vegetali e prevenzione del cancroProgrammi alimentari Corredo cromaticocorrispondenza nutrizionale • blu/viola: uva, frutti di bosco, prugne, melanzane, radicchio, ecc..sono particolarmente ricchi di antocianine, polifenoli noti per effetti protettivi sui capillari. Sono presenti anche vitamina C, fibre e potassio; • verde: questo gruppo comprende ortaggi come broccoli, cavoli, spinaci, lattuga, uva, kiwi che sono particolarmente ricchi di clorofille, polifenoli, isotiocianati, indoli, vitamina C e β-carotene; • bianco: aglio, cipolla, scalogno, porri, finocchi, pere, mele, ecc…contengono in grandi quantità composti contenenti zolfo,selenio, polifenoli, iodio, vitamine, ecc…; • giallo/arancione: ortaggi come arance, papaia, pesche ananas, zucca, ecc.. sono particolarmente ricchi di β-carotene, vitamina B, C, E e flavonoidi; • rosso: quando si aggiungono cibi di questo colore alla dieta come pomodori, peperoni, ciliegie, fragole, ecc… si stanno assumendo importanti antiossidanti come licopene, antocianine, vitamina A, ecc…

33. "L’uomo è (e sarà) ciò che mangia.“ L. Feuerbach(…se fosse vissuto ai nostri tempi…) (Landshut, 1804 – Rechenberg, 1872)

34. Vegetali e prevenzione del cancroVitis vinifera • Già nel 1997 (Jang et al) fu evidenziato come il resveratrolo contenuto in uva era in grado di interferire positivamente con tutti i tre stadi della carcinogenesi (Istituto Nazionale di Ricerca per gli Alimenti e la Nutrizione – INRAN).

35. Vegetali e prevenzione del cancroVitis vinifera POLIFENOLIPrincipali classi di polifenoli (soprattutto flavonoidi e stilbeni) sono presenti principalmente nella buccia e nei semi dell’uva. >>nel frutto immaturo per poi progressivamente <<. Uva nera è molto più ricca di polifenoli (antocianine) rispetto a quella di colore bianco>> potere antiossidante (Borbalán e altri, 2003). Presenti anche catechine e proantocianidine(polpa buccia, >>>semi) ACIDI FENOLICIcaffeoiltartarico,l’acido caffeico, p-cumarico, ferulico, sinapico, cutarico e fertarico. Acido gallico • I SEMI sono molto ricchi di composti polifenolici • Importanti il RESVERATROLO e le PROANTOCIANIDINE

36. Vegetali e prevenzione del cancroVitis vinifera • resveratrolo (trans-3,5,4'-triidrossi-trans-stilbene) Sintetizzato esclusivamente nell’epidermide fogliare e nell’esocarpo, ma non nella polpa (Creasy e Coffee, 1988). Di conseguenza, poiché durante il processo di produzione del vino bianco gli epicarpi non vengono fatti fermentare, solo il vino (ma anche l’uva) di colore rosso contiene quantità considerevoli di questo composto e dei suoi derivati • Considerando la scarsa biodisponibilità e la breve emivita del resveratrolo, si ritiene che gli effetti biologici siano attribuibili a suoi metaboliti

37. Vegetali e prevenzione del cancroVitis vinifera Effetti chemopreventivi dimostyrati sperimentalmente sia per il RESVERATROLO che per le PROANTOCIANIDINE • Meccanismi • Modulazione degli enzimi del drug metabolism di fase I e II • Inibizione della mutagenesi (>>acido clorogenico e caffeico) • Attività antiossidante (resveratrolo agisce da scavenger dei radicali liberi in vitro) • Inibizione della crescita cellulare (blocco del ciclo cellulare, induzione apoptosi e differenziamento cellulare) • Inibizione della sintesi di DNA • Inibizione angiogenesi e della diffusione metastatica • Attività antinfiammatoria • Attività immunomodulante (potenziamento risposta immunitaria nei ratti e prevenzione immunosoppressione etanolo indotta) • Aumento della comunicazione intercellulare. Il resveratrolo si è mostrato capace di aumentare la comunicazione intercellulare in cellule epiteliali epatiche di ratto e di prevenire la down-regulation delle gap junctions indotta da promotori tumorali • Attività antiestrogene ed antiandrogena

38. Vegetali e prevenzione del cancroVitis vinifera Studi epidemiologici (pochi per uva, molti per vino) I numerosissimi studi sul vino mettono tutti in luce come il rischio relativo di sviluppare effetti nocivi (cancro, patologie cardio-vascolari, ecc…) nei consumatori di vino segua un andamento a “U” o “J” rispetto agli astemi (de Lorimier, 2000). Un moderato consumo di vino, infatti, è risultato associato ad una minor incidenza di cancro e patologie cardio-vascolari (Grønbaek e altri, 2000) In numerosi studi epidemiologici il controllato consumo della bevanda (in particolar modo di vino rosso) è apparso inversamente associato al cancro allo stomaco(Barstad e al, 2005), all’intestino colon-retto(Pedersen, 2003), alla pelle(Fung, 2002), all’esofago(Gledovic e altri, 2007), ai reni(Greving e altri, 2007), alla prostata(Schoonen e altri, 2005) e alle ovaie(Webb e altri, 2004). L’assunzione di vino, inoltre, sembrerebbe aumentare la sopravvivenza di pazienti affetti dalla forma familiare di cancro al colon retto (Zell e altri, 2007) e proteggerebbe dal linfoma non Hodgkin(Briggs e altri, 2002) e dal tumore polmonare (Chao e altri, 2008). • Trials clinici  pochi terminati, parecchi in corso

39. Olio d’Oliva • L’acido oleico (il lipide + rappresentato): • protegge la mucosa gastrica dall’acidità , • favorisce la funzione biliare e pancreatica • favorisce l’assorbimento delle vitamine A,D,E,K Esercita modesta azione lassativa Azione complessiva sul metabolismo lipidico:  del colesterolo totale, delle LDL e dei trigliceridi, senza abbassamento delle HDL Importante azione antiossidante: squalene, polifenoli (oleuropeina), carotenoidi, vit. A e E Migliora la disponibilità di NO e riduce la disfunzione endoteliale Marcata azione antinfiammatoria sia “acuta” che “cronica”: Omega3 e Omega6  derivati dell’oleuropeina sono dotati di proprietà simili all’ibuprofene

40. Olio d’Oliva In campo cardiovascolare : del colesterolo e della probabilità di avere un infarto  Modesta della PA In campo reumatologico : dei sintomi nelle malattie osteodegenerative  Dei sintomi nell’emicrania • Resistenza all’ossidazione durante la cottura • Durante la cottura aumenta l’estrazione di principi attivi importanti dal pomodoro • Preserva dai danni ossidativi gli alimenti conservati (tonno) In campo oncologico : dell’incidenza di tumori mammari, del colon retto, meno sicuramente di polmoni, esofago, prostata Olio di oliva favorisce l’evacuazione intestinale • 4 cucchiaini/die di olio d’oliva (40 g ca)

41. Vegetali e prevenzione del cancroPrunus persica • Attività chemiopreventiva legata ai POLIFENOLI • Benché la buccia del frutto contenga il quantitativo di composti fenolici più elevato, è dalla polpa che deriva il maggior contributo fenolico durante il consumo di una pesca: il consumo di una pesca di 150 g consente l’assunzione teorica di circa 20 mg di composti fenolici totali, 8 mg provenienti dalla buccia e 12 mg dalla polpa. • Meccanismi: • Modulazione enzimi fase 1 e 2 • Inibizione della mutagenesi • Aumento comunicazione intercellulare • Attività antiossidante • Inibizione crescita cellulare • Inibizione angiogenesi • Attività antinfiammatoria • Attività immunomodulante • Inibizione fattori di crescita tumorali • Inibizione 5 alfa reduttasi • Chemiosensibilizzazione (possibile  attività cisplatino con diminuzione della epatotossicità) (Lee e altri, 2009).

42. Vegetali e prevenzione del cancroPrunus persica • Pochi studi epidemiologici e clinici su Pesca, ma è possibile fare riferimento • ai numerosi studi favorevoli sui polifenoli: • Attualmente la ricerca clinica è in pieno svolgimento LATTUGA (Lactuca sativa) aumenta in vivo nell’uomo la concentrazione plasmatica di phytochemicals come quercetina, acido cumarico e caffeico, β-carotene, vitamina C e la capacità antiossidante totale del plasma in seguito all’ingestione dell’ortaggio fresco (Serafini e altri, 2002). Lo stesso risultato è stato ottenuto, sempre in vivo, anche nel ratto (Nicolle e altri, 2004). Nello stesso modello animale un estratto di semi di lattuga ha mostrato anche capacità antinfiammatorie (Sayyah e altri, 2004). Infine, il succo ed un estratto di tale ortaggio si sono dimostrati anti-mutageni in vitro (Edenharder e altri, 1994) ed in vivo (Pèrez e Gago, 1991)

43. Oncologia e fitoterapia: approccio dieteticoazione antinfiammatoria: ruolo del NF-kb NF-kbComplesso inattivo • Radicali liberi • Infiammazione • Radiazioni • Endotossine • Agenti carcinogenetici Complesso attivato Espressione di >200 geni  proliferazione  metastasi •  infiammazione apoptosi