INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

1. ANALGÉSICOS OPIÓIDES INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO “Opium den”

2. HIPNOANALGÉSICOS • Usados para tratamento da dor independente de sua causa • Características comuns • potentes analgésicos • antitussígenos • antiperistálticos intestinais • alto potencial de abuso e desenvolvimento de dependência física

3. Processos Envolvidos na Dor e Percepção da Dor

4. CONCEITO • “EXPERIÊNCIA SENSORIAL E EMOCIONAL DESAGRADÁVEL, RELACIONADA COM LESÃO TECIDUAL REAL OU POTÊNCIAL , OU DESCRITA EM TERMOS DESTE TIPO DE DANO” (Pain glossary - Pain 1979, 6:249-52) • DOIS COMPONENTES: NOCICEPÇÃO E A REATIVIDADE EMOCIONAL À DOR

5. NONICEPÇÃO • ATIVIDADE DO SISTEMA NERVOSO AFERENTE INDUZIDA POR ESTÍMULOS NOCIVOS, TANTO EXÓGENOS (MECÂNICOS, QUÍMICOS, FÍSICOS E BIOLÓGICOS), QUANTO ENDÓGENOS (INFLAMAÇÃO, ISQUEMIA TECIDUAL). • A dor é percebida como um resultado da estimulação direta dos receptores da dor - NONICEPTORES

6. NONICEPÇÃO DOR AGUDA– estímulo nocivo excessivo DOR CRÔNICA – aberrações da via fisiológica normal - hiperalgesia (maior intensidade de dor associado a um estímulo leve) - Alodinia - mínimo estímulo (leve toque) - dor - espasmos espontâneos de dor sem qualquer estímulo desencadeante

7. TERMINAÇÕES - FIBRAS AFERENTES CORNO DORSAL MEDULA ESPINHAL

8. NEUROTRANSMISSORES DA MEDIAÇÃO DA DOR CORNO DORSAL DA MEDULA ESPINHAL – FIBRA

13. DOR NEUROPÁTICA Lesões do sistema nervoso central e periférico (por exemplo: derrame cerebral, esclerose múltipla, diabete neuropático) – dor crônica Tem natureza intensa e está geralmente associada a outras alterações sensitivas exemplo de dor sem nocicepção - dor do membro fantasma

14. REATIVIDADE EMOCIONAL À DOR Interpretação afetiva de caracter individual que modula ou distorce a sensação dolorosa • Intensidade da dor é intensamente alterada pelo nível de ansiedade e resposta ao estresse relacionado com a origem da dor

15. mecanismos neuropáticos fatores psicológicos estímulos nocigênicos NOCICEPÇÃO fatores sociais, culturais e ambientais estados ou traços psicológicos experiências prévias

16. Morfina O protótipo dos agonistas opióides: Alcalóide das sementes da papoula - Papaver Somniferum (~20 alcal.) uso: 4000 AC - romanos, gregos 1000 DC - tratado médico chinês (diarréia) séc. 17 - proibição do tabaco na China séc. 19 - proibição do comércio do ópio na China - “guerra do ópio” isolamento da morfina (1803)

17. Morfina • liga-se a todos os subtipos de receptores opióides • maior afinidade para os receptores  • alta eficácia para analgesia • alto potencial de abuso • pode produzir dependência física DEPENDÊNCIA

18. Derivados semi-sintéticos da tebaina

19. BENZOMORFANO FENILPEPERIDINAS

20. RECEPTORES OPIÓIDES • 1973: “binding receptor opióide” – Solomon H. Snyder & Candace Pert – Baltimore; Lars Terenius – Sweden; Eric Simon – New York • 1975: autoradiografia dos receptores opióides – Michael Kuhar – Johns Hopkins University

21. RECEPTORES OPIÓIDES

22. Opiopeptinas Classificação • Endorfinas: endógeno + morfina (protótipo = b-endorfina) • encefalinas • dinorfinas Principais proteínas precurssoras • POMC (pró-opiomelanocortina) • Pró-encefalina (pró-encefalina A) • Pró-dinorfina (pró-encefalina B)

23. Opiopeptinas

24. Opiopeptinas • 1995 – ORFANINA FQ (OFQ) = NOCICEPTINA (N) • GENE AINDA NÃO FOI CLONADO • Peptídeos derivados da Pro-orfanina

25. Opiopeptinas

26. Receptores Opióides SUBTIPOS: mu (m) capa (k) delta (d) sigma (s) (NMDA) N/OFQ (ORL-1 – OPIOID-RECEPTOR-LIKE 1)

27. opióides X N/OFQ

28. membrana celular Gi/o RECEPTOR OPIÓIDE – m, k, d NH2 extracelular citoplasma AMPc • K+   CA2+ MAP COOH

29. Opiopeptinas • Inibem seu neurônio alvo • São seletivos para subtipos específicos de receptores opióides • Atuam junto com outros neurotransmissores (GLU, ACh, 5-HT e NE) • Atuam junto com outros neuro-peptídeos (substância P no corno dorsal)

30. Opiopeptinas • Presentes em áreas sabidamente envolvidas na dor/analgesia (matéria conzenta periaquedutal, núcleo reticular paragigantocelular e medula espinhal) • Provoca analgesia quando injetada nestas áreas

31. Opiopeptinas Sabe-se que os agonistas opióides, os quais são utilizados clinicamente, atuam através da suplementação das respostas fisiológicas homeostáticas mediadas pelas opiopeptinas

32. EFEITOS FUNCIONAIS – RECEPTORES OPIÓIDES

33. SELETIVIDADE DOS AGENTES OPIÓIDES E PEPTÍDIOS PARA DIFERENTES SUBTIPOS DE RECEPTORES

34. Opióides Analgésicos Farmacocinética: • Biodisponibilidade: via oral é variável; tb absorvida por v.o. e i.m. • Para morfina, a absorção após administração oral é utilizada no tratamento da dor crônica, mas há efeito significativo de primeira passagem • Fatores afetando a biodisponibilidade após administração oral: • magnitude e velocidade de absorção • grau de inibição das ondas propulsivas peristálticas • grau do efeito de primeira pasagem

35. Opióides Analgésicos Farmacocinética: • Distribuídos para todo os componentes do organismo, incluindo o feto • Distribuição no SNC é variável com agentes mais lipofílicos tendo maior acesso • Alguma ligação às proteínas plasmáticas

36. Opióides Analgésicos Farmacocinética: • Metabolismoé principalmente por glucuronidação • no fígado, sendo que o derivado na posição 6 (OH) é mais ativo que a morfina • Excreçãode metabólitos polares na urina

37. Agonistas Opióides Efeitos no SNC: • analgesia - ambos componentes da dor são afetados: afetivo e sensorial • euforia/disforia - devido aos efeitos nos receptores mu e capa, respectivamente • sedação - algumas espécies excitação (gatos, cavalos) • depressão respiratória - causa da morte na superdosagem - diminui a responsividade ao aumento da pCO2 - ef. dose-dependente • supressão da tosse • miose - devido às ações parasimpáticas (bloqueáveis pela atropina) Pequena tolerância a esse efeito

38. Agonistas Opióides Efeitos no SNC: • náusea e vômitos - estimulação da zona quimiorreceptora de disparo do vômito no bulbo • rigidez de tronco - aumento do tônus muscular - mais pronunciada com agentes lipofílicos (fentanil) • diminuição do limiar de crises convulsivas - efeito incomum de altas doses de agonistas mu. Existem diferenças individuais

39. Agonistas Opióides Efeitos no SNC: • Disforia • Disforia é uma mudança repentina e transitória do estado de ânimo, tais como sentimentos de tristeza, pena, angústia. É um mal estar psíquico acompanhado por sentimentos depressivos, tristeza, melancolia e pessimismo. 

40. Agonistas Opióides Efeitos no Sistema Cardiovascular: • pouco efeito no coração (talvez alguma bradicardia) • hipotensão arterial – altas doses (liberação de histamina, depressão central dos mecanismos de estabilização vasomotora) • Aumento da pressão intracraniana se a pCO2 aumenta (possível contraindicação no traumatismo craniano)

41. Agonistas Opióides Efeitos no Trato Gastrointestinal: • Intestino Grosso • inibição das ondas propulsivas peristálticas • aumento do tonus • passagem retardada com aumento na absorção de fluídos • CONSTIPAÇÃO • pequeno desenvolvimento de tolerância

42. Agonistas Opióides Efeitos no Trato Gastrointestinal: • Intestino Delgado • tonus de repouso é aumentado com espasmos periódicos • dimuição da amplitude de contrações não-propulsivas

43. Agonistas Opióides Efeitos no Trato Gastrointestinal: • Estômago • diminuição da motilidade • aumento do tonus • diminuição da secreção de HCl

44. Agonistas Opióides Efeitos em outros sistemas: • Trato biliar • Cólica biliar como resultado da constrição da musculatura lisa biliar • Constrição do esfincter de Oddi levando ao refluxo das secreções biliares e pancreáticas (nitrito de amila e a aminofilina – reduzem os espasmos)

45. Agonistas Opióides Efeitos em outros sistemas: • Útero: • agonistas opióides podem prolongar o trabalho de parto pela redução do tonus da musculatura lisa • Trato Genitourinário: • prejuízo da função renal devido a diminuição do fluxo sangüíneo renal e do aumento da liberação do HAD • aumento do tonus ureteral e da bexiga podendo levar a retenção urinária

46. Agonistas opióides Efeitos em outros sistemas: • Neuroendócrino • LIBERAÇÃO AUMENTADA • hormônio antidiurético • prolactina • somatotropina • LIBERAÇÃO DIMINUIÍDA • hormônio luteinizante efeitos provavelmente mediados pelo hipotálamo

47. Princípios do Uso Clínico de AgonistasOpióides Analgesia: Melhor na presença de dor intensa e constante. Embora atenuada, a dor é ainda percebida. A reação à dor é diminuída “It’s a funny thing. The pain is still there, but it does not bother me” Solomon Snyder, 1996

48. Dor Associada ao Câncer Preconceitos sobre tolerância, dependência física e dependência psicológica NÃO devem impedir o tratamento adequado do paciente Tratamentos novos incluem o controle da analgesia pelo paciente, intervalos fixos de doses e fentanil transdérmico

49. Obstétrico: Parto • Efeitos no útero podem prolongar o trabalho de parto • Opióides podem atravessar a barreira placentária. Podem resultar em depressão neonatal opióide (reversível com antagonistas de opióide) • meperidina pode produzir menos depressão neonatal

50. Supressão da Tosse Obtida com doses menores que as necessárias para analgesia Provavelmente devida a atividade agonista nos receptores não associados com analgesia (2) • Dextrometorfan • Codeína