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AVERMECTINES ET MILBEMYCINES

AVERMECTINES ET MILBEMYCINES. IVERMECTINE : historique. Introduction en thérapeutique vétérinaire en 1981 Révolution thérapeutique pour les traitements des parasites Création du concept nouveau d'endectocide Endocide : actif sur les parasites internes

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AVERMECTINES ET MILBEMYCINES

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  1. AVERMECTINES ET MILBEMYCINES

  2. IVERMECTINE : historique • Introduction en thérapeutique vétérinaire en 1981 • Révolution thérapeutique pour les traitements des parasites • Création du concept nouveau d'endectocide • Endocide : actif sur les parasites internes • Ectocide : actif sur les parasites externes

  3. AVERMECTINES/MILBEMYCINES • Actuellement cette classe est relativement homogène avec quelques avantages distinctifs à caractères : • Pharmacodynamiques : meilleure atteinte d'un parasite • Pharmacocinétiques : différence de rémanence et de distribution tissulaire.

  4. AVERMECTINES ET MILBEMYCINES • Structures chimiques comparées • Lactones macrocycliques • La différence la plus importante est un substituant disaccharide sur le C13 du cycle macrolide • Les milbemycines n'ont pas ce substituant en C13 • Les milbemycines sont des avermectines déglycosylés (aglycones des avermectines)

  5. 23 H 22 O 25 13 O R 25 H O O OH H O 5 H OH AVERMECTINES ET MILBEMYCINES OCH Milbemycines 3 Avermectines HO OCH 3 O O C H 3 23 H 22 X O O H C O 3 25 O R 25 H O O OH H O 5 H OH

  6. LACTONES MACROCYCLIQUES MILBEMYCINS family AVERMECTIN family Streptomyces Avermitilis Streptomyces Hygroscopicus Streptomyces Cyanogriseus NEMADECTIN AVERMECTIN (genetic mutation) MILBEMYCIN EPRINOMECTIN DORAMECTIN IVERMECTIN MOXIDECTIN OXIME SELAMECTIN

  7. ENDECTOCIDES • Propriétés physico-chimiques • Poids moléculaire élevé • Insolubles dans l'eau • Solubles dans les solvants organiques

  8. AVERMECTINE / MILBEMYCINE Spécialités vétérinaires (hors génériques) • IVERMECTINE (Ivomec, Mérial) • AVERMECTINE B1 ou ABAMECTINE (Enzec, JANSSEN) • DORAMECTINE (Dectomax, PFIZER) • MOXIDECTINE (Cydectine, Equest CYANAMID) • MILBEMYCINE (Interceptor, CIBA) • EPRINOMECTINE (Eprinex, Merial) • SELAMECTINE (Strongold, Pfizer)

  9. IVERMECTINE • Spécialités génériques De nombreuses formulations génériques sont arrivées sur le marché français depuis 2006. Les formulations génériques sont bioéquivalentes à la formulation de référence. Attention à la publicité et au marketing ( pas de bio supériorité)

  10. AVERMECTINES ET MILBEMYCINESpropriétés pharmacologiques

  11. AVERMECTINES et MILBEMYCINES Propriétés pharmacologiques • Généralités (1) • même structure générale : lactone macrocyclique • même source d'actinomyces : streptomyces • même mode d'action • même spectre d'activité : nématodes/acariens/insectes • même mécanisme de toxicité (GABA)

  12. AVERMECTINES ET MILBEMYCINES • Propriétés pharmacologiques • Généralités (2) • Chaque membre de la série peut avoir un avantage distinctif sur tel ou tel parasite (DE50 de 10 à 200 mg/kg) • Dose : 200 mg/kg pour avoir un large spectre sur les nématodes • forme larvaire de dirofilaria immitis : 2 mg/kg • hypoderma bovis : 0.2 mg/kg

  13. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES ENDECTOCIDES • SPECTRE D'ACTIVITE • MODE D'ACTION

  14. SPECTRE D'ACTIVITE DES ENDECTOCIDES 1 - NEMATODES 2 - INSECTES 3 - ARACHNIDES Diapositives suivantes 15 à 22 pour information (voir cours parasitologie)

  15. PARASITES SENSIBLES NEMATODES (1) • Rhabditida • Trichostrongyloïdea : Cooperia, Haemonchus, Hyostrongylus, nematodirus, Nematospiroïdes, Ostertagia, Trichostrongylus • Strongyloïdea : Ancylostoma, Bunostomum, Chabertia, Cyathostomum, Cylicodontophorus, Cylicocyclus, Cylicostephanus, Gaigeria, Gyalocephalus, Oesophagodontus, Oesophagostomum, Poteriostomum, Stephanurus, Strongylus, Triodontophorus, Uncinaria. • Metastrongyloïdea : Dictyocaulus, Metastrongylus • Rhabditoidea : Strongyloïdes

  16. PARASITES SENSIBLES • NEMATODES (2) • Ascaridida • Ascaridoidea : • Ascaridia, Ascaris, Heterakis, Parascaris, Toxascaris, Toxocara • Oxyuroidea : • Aspiculuris, Oxyuris, Syphacia • Spirurida • Spiruroidea : • Draschia, Habronema • Filaroidea : • Brugia, Dipetalonema, Dirofilaria, Litomosoides, Onchocerca, Parafilaria, Setaria. • Enoplida • Trichuroidea : • Capillaria, Trichinella, Trichuris

  17. PARASITES SENSIBLES INSECTES • Diptera • Cyclorrapha : Chrysomyia, Cuterebra, Dermatobia, Gastrophilus, Hypoderma, Lucilia, Oestrus, Glossina. • Phthiraptera • Anoplura : Haematopinus, Linognathus, Solenoptes • Mallophaga : Bovicola (Damalinia) • Siphonaptera • Pulicidae : Xenopsylla

  18. PARASITES SENSIBLES Arachnida • Acarina • Mesostigmata : Ornithonyssus • Trombidiformes : Psorergates • Sarcoptiformes : Chorioptes, Octodectes, Psoroptes, Sarcoptes. • Ixodoidea : Amblyomma, Boophilus, Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma, Ornithodorus, Rhipicephalus

  19. SPECTRE D'ACTIVITE CHEZ LES BOVINS Nématodes gastro-intestinaux % réduction Haemonchus placei Ostertagia ostertagi Trichostrongylus axei Cooperia spp Nematodirus helvetianus Toxocara vitulorum Bunostomum phlebotomum Oesophagostomum radiatum 98 >99 >99 97 84 100 >99 98

  20. SPECTRE D'ACTIVITE Ectoparasites • Psoroptes ovis • Sarcoptes bovis délai d'action de plusieurs jours

  21. SPECTRE D'ACTIVITE CHEZ LE CHEVAL • Grands strongles • Strongylus vulgaris (adulte, larve artérielle) • Strongylus edentatus (adulte, stade tissulaire) • Strongylus equinus (adulte) • triodontophorus spp (adulte) • Petits strongles

  22. SPECTRE D'ACTIVITE CHEZ LE CHEVAL • Autres nématodes • Parascaris equorum (adulte, L3, L4) • Oxyuris equi (adulte, L4) • Trichostrongylus axei (adulte) • Habronema muscae (adulte, L3 cutanée) • Gastrophiles • gastrophilus spp (oral, stade gastrique)

  23. MODE D'ACTION SYNTHESE DES CONCEPTIONS ACTUELLES • Interaction stéréosélective et avec une haute affinité pour les canaux chlore contrôlés par le glutamate • Ces canaux sont différents de ceux contrôlés par le GABA • Un flux entrant de chlore dans le neurone paralyse le nématode par hyperpolarisation des membranes.

  24. MODE D'ACTION SYNTHESE DES CONCEPTIONS ACTUELLES L'action de l'Ivermectine est lente : • 9 jours sur les galles psoroptiques • 3 semaines pour tuer 100% des microfilaires • 6 semaines pour éliminer les larves de strongylus vulgaris des artères du cheval

  25. MODE D'ACTION • Paralysie des parasites en interférant au niveau de la transmission des signaux nerveux Interaction stéréosélective et avec une haute affinité pour les canaux chlore contrôlés par le glutamate (effets pharmacologiques). Augmentation de la perméabilité membranaire aux ions Cl par action sur le système GABA (effets toxiques) NB : chez les mammifères le système GABA est normalement protégé par la barrière hémato-encéphalique.

  26. INDICATIONS THERAPEUTIQUESDES AVERMECTINESET DES MILBEMYCINES

  27. INDICATIONS DES ENDECTOCIDES • Spécialités : • solution injectable (bovin, ovin, porc) • formulation orale (ovin), premix (porcin) • TOPIQUE (pour-on) • Dose : • solution injectable : 200 mg/kg (bovin, ovin) 300 mg/kg (porc) • pour-on : 500 mg/kg • mauvaise activité sur les psoroptes • activité contre haematobiae

  28. INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES NEMATODES (veau) • Ascaridose du veau (due aux adultes de toxocara vitulorum) • Strongylose gastro-intestinale, due aux stades adultes et larvaires des strongles (y compris d‘Ostertagia en hypobiose) • Dictyocaulose, due aux adultes et aux larves de dictyocaulus viviparus (y compris les larves inhibées)

  29. INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES GALLES • Parasites • Psoroptes ovis • Sarcoptes scabei var. bovis • Action en 4-9 jours : les parasites sont devenus non-infestants • Protection contre une réinfestation pendant 3 semaines • Mauvaise action de la voie orale (biodisponibilité plus faible) • Mauvaise action sur les galles chorioptiques

  30. INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES TIQUES • Ne tue pas les tiques • Interfère avec le processus de reproduction • suppression de la ponte chez les adultes • suppression de la métamorphose chez les nymphes

  31. INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES POUX • Phtiriase (poux suceurs) • Mauvaise action sur les poux broyeurs sauf en pour-on

  32. INDICATION DE L'IVERMECTINE DANS LE TRAITEMENT DE L'HYPODERMOSE UTILISATION DE LA MICRODOSE • Mise en évidence de l'action de l'Ivermectine à la dose de 2 mg/kg (efficacité 100%) • Enjeux économiques • prix de la microdose • Enjeux épidémiologiques • les plans de prophylaxie • réservoir représenté par la vache laitière • Enjeux hygiéniques • résidus (microdose, minidose...)

  33. INDICATION DE L'IVERMECTINE • Strongyloses • Grands strongles • Petits strongles • Autres nématodes • Gastrophiles • Spécialité : EQVALAN pâte

  34. INDICATION DE L'IVERMECTINE • Traitement de l'onchocercose • Les larves de Onchocerca volvulus provoquent des lésions cutanées et oculaires avec cécité • L'Ivermectine prévient cette infestation • 1 à 2 administrations annuelles systématiques • Plusieurs millions d'hommes traités avec succès

  35. INDICATION DE LA DORAMECTINE • Similaire à celle de l'Ivermectine • Action plus rémanente

  36. INDICATION DE L’EPRINOMECTINE • Similaire à celle de l'Ivermectine • Autorisée chez les animaux en lactation

  37. LA MOXIDECTINE • Milbemycine produit par fermentation de Streptomyces cyaneogriseus • Ses propriétés anthelmintiques sont supérieures à ses propriétés insecticides (ex.: à 200 mg/kg, la moxidectine n'est pas active contre Dermatobia ruminis et Damalinia bovis (poux piqueurs)) • Les nematodes limitants sont Cooperia oncophora et Nematodirus helvetianus

  38. MOXIDECTINE / IVERMECTINE La Moxidectine est-elle un composé avec une activité intrinsèque supérieure aux Ivermectines ? • Dépend du spectre considéré • Endectocide : NON • Anthelmintique : OUI, car la Moxidectine est plus anthelmintique qu'insecticide

  39. INDICATION DE LA MOXIDECTINE • Spécialité : EQUEST gel • Strongyloses • Grands strongles • Petits strongles • Autres nématodes • Gastrophiles

  40. MILBEMYCINE OXIME • Produit issu de Streptomyces hygroscopicus • Structure très peu modifiée par rapport à la moxidectine : augmentation des DE50 et diminution considérable de la toxicité.

  41. MILBEMYCINE OXIME ADMINISTRATION ORALE (repas) • Indication • Prévention de la dirofilariose par Dirofilaria immitis • Traitement curatif des helminthoses provoquées par Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ankylostoma caninum et Trichuris vulpis • Contre-indications • Chiens porteurs de microfilaires circulantes • Chiens de moins de 2 mois

  42. MILBEMYCINE OXIME DETERMINATION DE LA DOSE • La dose de 100 mg/kg produit 100% d'efficacité pour la prévention de la dirofilariose en administration mensuelle • La dose de 500 mg/kg a été sélectionnée pour étendre le spectre aux nematodes intestinaux (Ancylostum caninum, Toxocara canis et Trichuris vulpis)

  43. AVERMECTINES ET MILBECMYCINESToxicologie et Ecotoxiclogie

  44. TOXICITE DE L'IVERMECTINE DL50 (mg/kg) • Toxicité aiguë par voie orale souris rat raton chien rhésus 25 50 2-3 80 > 24 Dose thérapeutique 0.2 mg/kg • Action sur le SNC en relation avec les effets sur le système GABA • Symptomes : ataxie, tremblements, coma, mortalité

  45. TOXICITE DE L'IVERMECTINE • Large marge de sécurité pour les animaux domestiques • Intégrité de la barrière hémato-encéphalique : chiens (bovins) • Signes d'intoxication liés à la mort des parasites • hypodermose chez les bovins • microfilaire chez le chien

  46. TOXICITE DE L'IVERMECTINE • La P-glycoprotéine : unepompe à efflux ATP-dépendante • Barrière intestinale, sécrétions intestinale, biliaire et urinaire • Protection du SNC

  47. TOXICITE DE L'IVERMECTINE • Chiens : concerne une sous-population (~35%) de la race Colley • toxicité à la dose 100µg/kg vs 2000 µg/kg chez le Beagle • Bovins : décrite dans des élevages de la race Murray Grey • Autres races : “White feet, don’t treat” • Autres substances : loperamide, corticoïdes

  48. IVERMECTINE ET ENVIRONNEMENT • ORIGINE DU PROBLEME Excrétion importante du principe parental actif Détruit une faune sensible (insectes bousiers) non ciblée • FACTEURS INFLUENCANT : Type de formulation, dose, voie d’administration Bolus (pour-on)

  49. LES INSECTES BOUSIERS (RECYCLEURS) • Existence d'une faune adaptée aux bouses (scarabées) • Utilité des scarabées dans la dégradation des excréments, aération des sols, augmentation de la percolation de l'eau...

  50. LES INSECTES BOUSIERS (exemple de leur importance) • En Australie les scarabées indigènes sont spécialisés dans les excréments des marsupiaux • La persistance des bouses de bovins non dégradées a entrainé la multiplication des mouches et perturbé le cycle de croissance de la prairie par non dégradation des bouses • L'introduction dans les années 60 de scarabées spécialisés dans les excréments de bovidés a réglé ce problème

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