1 / 81

MUTASYON ve MUTAJENLER

MUTASYON ve MUTAJENLER. Doç. Dr. Öztürk ÖZDEMİR Aralık 2004. Mutasyon: Genomik yapıda (DNA ya da RNA) meydana gelen değişikliklerin tümüne denir.

everly
Download Presentation

MUTASYON ve MUTAJENLER

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. MUTASYON ve MUTAJENLER Doç. Dr. Öztürk ÖZDEMİR Aralık 2004

  2. Mutasyon: Genomik yapıda (DNA ya da RNA) meydana gelen değişikliklerin tümüne denir

  3. MUTASYON1-Meydana geliş biçimi, tipi ve etiyolojisinde yatan etkenler2-Meydana geldiği doku – hücre tipi3-Meydana geldiği hücre – doku evresi4- Meydana geldiği DNA dizileri – gen bölgesi5- Büyüklüğü 6- Fenotipte rol alıp alamayacağı açısından değerlendirilmelidir.

  4. MUTASYONLAR I- Fenotipteki etkilerine göre II- Büyüklüklerine göre III- Meydana geliş biçimlerine göre IV- Genom-gen üzerindeki etkilerine göre ilk aşamada gruplandırılır.

  5. I-Fenotipik etkilerine göre • Patojenik- patolojik mutasyonlar • Non-patojenik- patolojik olmayan mutasyonlar - silent mutasyonlar - resessif mutasyonlar -non-genomik bölge mutasyonları

  6. II-Büyüklüklerine göre mutasyonlar • Mikroskopik (makro mutasyonlar) -2000 kb ve daha büyük • Submikroskopik (mikro mutasyonlar) - Bir tek baz yada - mikroskop düzeyinde değerlendirilmeyecek kadar küçük bant ya da subbant düzeyinde olamayan mutasyonlar

  7. A-Mikroskopik mutasyonlar Işık ya da elektron mikroskoplarla kolaylıkla ve kromozom düzeyinde saptanabilen: total kromozom, kromozom kolu, bant, subbant düzeyinde DNA bölgesini ilgilendiren 2000 kb büyüklüğündeki mutasyonlara denir (Makromutasyonlar).

  8. A- Mikroskopik mutasyonlar Kromozomal Mutasyonlar, iki temel grupta toplanır; 1.Sayısal Kromozom Anomalileri: 1.a, Euploidi : Haploid yapının katları şeklindeki kromozom artışları - Monoploidi : n sayıda kromozom, insanda bu değer 23 tür - Diploidi : 2n - Triploidi : 3n - Tetraploidi : 4n - Pentaploidi : 5n ( insanda 115 kromozom durumu) 1.b, Aneuploidi : Haploid yapının katları şeklinde olmayan kromozom artışları (Hiperaneuploidi, n yada 2n+1) yada azalışları (hipoaneuploidi, n yada 2n-1) Örneğin: Down sendromu 47,XX+21 Klinefelter sendromu 47, XXY Trizomi 13 sendromu 47, XX+13 Turner sendromu 45, X

  9. 2- Yapısal Kromozom Anomalileri2.1 Translokasyon;-Birden fazla kromozomlararası parça alışverişi -Kromozomlar homolog ya da non-homolog olabilir -Transloke olunan parça kromozomun kısa ya da uzun kolu düzeyinde olabileceği gibi bant, subbant düzeyinde de olabilir. 2.1.1. Resiprokal translokasyon (Robertsonian) 2.1.2. Non-resiprokal translokasyon 2.1.3. Sentrik füzyon translokasyon2.2 Delesyon;- Birden fazla kromozomda meydana gelebilir - Kromozomdan bir ya da birden fazla gen bölgesinin kaybına denir - Kromozomda en az iki kırılma bölgesinin olması gerekir2.3. İnsersiyon;Herhangi bir kromozomun farklı bölgelerine başka bir kromozoma ait bant ya da subbant düzeyinde bir kısmının katılmasıdır.

  10. 2.4. İnversiyon; - Perisentrik :sentromeri içeriyorsa - Parasentrik: sentromeri içermiyorsa2.5. Dublikasyon;2.6. İzokromozom;Tam metasentrik yapıda kromozom2.7. Ring kromozom2.8. Gap (aralık)2.9. Frajil bölge yapısı ; FraXq 27-28 – Martin Bell sendromu. İnsanda en yaygın frajil bölge mutasyonu gösteren kromozomlar ; 2q13,6p23,9p23, 12q13 ve 20p11 dir.

  11. B- Submikroskopik mutasyonlar Mikroskopla varlığı saptanamayan, bir tek baz (A;G;C ya da T olabilir) ya da 200 kb büyüklüğünde olan mutasyonlara denir (Mikromutasyonlar ya da nokta mutasyonlar).

  12. I- Baz düzeyinde Meydana Gelen Mutasyonlar1.Transisyon ; Pürin – Pürin ya da Primidin –Primidin2.Transversiyon ; Pürin – Primidin ya da Primidin –Pürin3. İnsersiyon4. Delesyon5. Frame –Shift (çerçeve kayması)6. Silen (Sessiz) mutasyon: DNA üçlü (triplet) kodonunda bir nokta mutasyona rağmen kodondan sentezlenen aminoasitde değişikliğe neden olmuyorsa denir.Ör: TTA  TTG (Transisyonel silent mutasyon) lösin lösin

  13. 7. Missens (Kayıp) Mutasyon:DNA üçlü (triplet) kodonunda bir nokta mutasyon sonrasında kodondan sentezlenen aminoasitde değişikliğe neden oluyorsa denir.Ör: GCA  GAA (Transversiyonel missens mutasyon) alanin glutamik asit8. Nonsens Mutasyon:Üçlü (triplet) kodonda meydana gelen bir nokta mutasyon sonrasında kodon STOP kodona neden oluyorsa denir.Ör: TTA  TGA (Transversiyonel missens mutasyon) alanin STOP

  14. II-Gen Düzeyinde Meydana Gelen Mutasyonlar 1-Regülatör (düzenleyici) gen alt birimi mutasyonları 2- Promotor (idame ettirici) gen alt birimi mutasyonları 3- Yapısal gen alt birimi mutasyonları 4- Operatör gel alt birimi mutasyonları 5- Toplam gen delesyonları 6- Enhancer bölge mutasyonları 7- Silencer bölge mutasyonları

  15. Frame-shift Mutasyon 1 4 7 10 13 16 19 ATG GGA GCT CTA TTA ACC TAA met gly ala leu leu thr stop  ATG GGG AGC TCT ATT AAC CTA ATT TGA met gly ser ser ile asn leu ile stop

  16. Mis-sens Mutasyon(Transversiyonel-mis-sens nokta mutasyon) 1 4 7 10 13 16 19 ATG GGA GCT CTA TTA ACC TAA met gly ala leu leu thr stop  ATG GGA GCT CTA TTT ACC TAA met gly ala leu phe thr stop

  17. Non-sens / tRNA supressör Mutasyon(Transversiyonel-non-sens nokta mutasyon) ATG GGA GCT CTA TTA ACC TAA met gly ala leu leu thr stop Non-sens ATG GGA GCT CTA TGA ACC TAA met gly ala leu Stop tRNA supressör ATG GGA GCT CTA TGA ACC TAA met gly ala leu trp thr stop

  18. Revers Mutasyon(Ters- birinci revers - mutasyon) 1 4 7 10 13 16 19 ATG GGA GCT CTA TTT ACC TAA met gly ala leu phe thr stop 2.mutasyon ATG GGA GCT CTA TTA ACC TAA met gly ala leu leu thr stop

  19. Revers Mutasyon(İkinci bölge - second side - revers mutasyon) 1 4 7 10 13 16 19 ATG GGA GCT CTA TTT ACC TAA met gly ala leu phe thr stop  2.mutasyon ATG GGA GCT CTA CTT ACC TAA met gly ala leu leu thr stop

  20. GEN DÜZEYİNDE GÖRÜLEN MUTASYONLARIN PATOJENİTE DÜZEYLERİ Mutasyonun Gen fonksiyonu gendeki yerleşimiüzerindeki etkisiYorum Multigen delesyonu GEOK Bileşik gen sendromları Toplam gen delesyonu GEOK Ağır klinik tablo Toplam ekson kaybı GEOK Unstabil protein sentezi Ekson içi delesyonu GEOK Prematür stop kodon oluşumu Toplam intron kaybı yok __ Splice bölge mutasyonu GEOK yada ekspresyonda azalma Modifiye protein sentezi Promotor bölge mutasyonu “ Promotor bölgenin toplam mutasyonu gen fonksiyonunu tamamen ortadan kaldırır Stop kodon mutasyonu Modifikasyon Modifiye protein sentezi PoliA sinyal bölge mutasyonu GEOK -toplam delesyon non-fonksiyonel gene neden olur -kısmi delesyon yada insersiyon protein ekspresyonunu değiştirir

  21. NOKTA MUTSYONU ORANLARI • Mutasyon Tipi Sayı % Büyük delesyonlar 1992 9 Kompleks rearrengements 226 1 Büyük İnsersiyonlar ve dublikasyonlar 130 0.6 Rpeat extepentions 30 0.01 Küçük insersiyon ve delesyonlar 148 0.7 Küçük insersiyonlar 1329 6 Küçük delesyonlar 3662 16

  22. NOKTA MUTSYONU ORANLARI • Mutasyon Tipi Sayı % Regülatör bölge/tek baz 169 0.6 Splisiyonel/tek baz 2203 9 Nonsens 2642 11 Missens 10490 46 Silent nadir 0.08 Frame-Shift nadir 0.01

  23. III- MEYDANA GELİŞ MEKANİZMALARINA GÖRE MUTASYONLAR 1- Spontan – sporadik 2- Kromozomlararası yeni düzenlemelerle meydana (rearrangement) gelen de novo 3- Kalıtsal (ailesel) Mutasyonlar 4- İndüklenmiş Mutasyonlar (Akciğer kanserleri + polisiklikhidrokarbonlar)

  24. ORGANİZMA DÜZEYİNDE ETKİLİ MUTASYONLAR Organizmada meydana gelebilecek herhangi bir mutasyon, fonksiyonel bir proteinin sentezini ilgilendiriyor ve organizma söz konusu mutant proteinin farklı sentezlenmesi yada sentezlenmemesini tolere edemiyor ve bu durum organizmanın ölümü ile sonuçlanıyorsa bu mutasyonlara “LETAL” mutasyonlar adı verilir.

  25. Letal Mutasyonlar;1- Oksotrofik (Auxotrophic) Mutasyonlar:Mutasyon temel bir aa gibi esensiyel bir metabolitin biyosentezini ilgilendiriyor ve bu metabolitin yokluğunda hücre yaşamını sürdüremiyorsa denir. Bu mutasyonlarda, ilgili metabolit dışarıdan verilirse mutasyon etkisi ortadan kaldırılır ve organizma yaşamına devam eder.2- Protrofik Mutasyonlar: Dışarıdan ilgili metabolit temin edilse dahi mutajenik etkisi ortadan kaldırılamayan letal mutasyonlara denir. 3- Regülatör (düzenleyici) Mutasyonlar4- Revers (ters) Mutasyonlar 4.1- Geri 4.2- İkinci revers4.3- Amber (Supressör tRNA)

  26. MUTAJENLER I- Fiziksel Mutajenler a- Isı b-pH c- Işınlar 1-İyonize ışınlar (X ve gamma) 2-Non-iyonize (UV, 260 nm dalga boyu ışınlar) 3-Mor ötesi ışınlar II-Kimyasal Mutajenler a- Baz Analogları (5-Bromodeoksiuridin-BrdU, 6-thioguanin, 2-aminopürinler en yaygınları) b- Deaminasyon yapan ajanlar: DNA yapısında amino gruplarının kaybına neden olan ajanlar (Nitröz asidi, hidroksil aminler) c- Alkilleyici ajanlar: DNA yapısına alkil grubu takan ajanlar ( Kükürt, Nitrojen mustard, Etilenoksitler)

  27. MUTAJENLER d- İnterkalasyon yapan ajanlar :Acridinlerin hepsi bu özelliktedir (Proflawin, acrilflavin ve acridin orange e- Demetilasyon yapan ajanlar: DNA’nın hipo yada demetilasyonuna neden olan ajanlar (5-azacytidine, 5aza-2-deoxycytidine) f- Çeşitli insersiyonlara neden olan ajanlar ( Bu grup ajanlar DNA replikasyonu esnasında-süresince pürin ve primidin bazları yerine DNA yapısına katılan çoğunlukla frame-shift mutasyonlara neden olan ajanlardır.(ethidium bromide-EtBr).

  28. ANTİ MUTASYON MEKANİZMALAR Ökaryotik hücreler kendileri için zararlı, “LETAL” etki-etkilere sahip mutasyonlara - mutajenlere iki mekanizmayla yanıt verirler. I-Mutasyon önleyici mekanizmalar a- Genomda Junk DNA’nın tutulumu (%98) b- Mutajenlere karşı detoksifikasyon mekanizması c- DNA’nın hücre içi organellerle sınırlandırılması II-Mutasyon giderici mekanizmalar a-Revers mutasyonlar b-Supressör tRNA mutasyonu c-DNA Repair (DNA tamiri) d- Silent mutasyon mekanizması e- Resessif allel sistemi f- Glioksilaz ile eksizyonel tamir

  29. mCpG Mutasyonu 1. Deaminasyon CpG  UpG CpG (+) (Glioksilaz aracılı eksizyonel tamir) 2. Deaminasyon mCpG  TpG(tamir yok, hot stop mutasyon) (-) (Glioksilaz aracılı eksizyonel tamir) C : Sitozin mC : Metil sitozin, episitozin yada 5mC

  30. DNA REPAIR DNA da mutasyon meydana geldikten sonra onu ortadan kaldırmakla yükümlü işlemlerin tümüne DNA repair – DNA tamiri adını alır.Mutasyona uğramış bir DNA molekülü birkaç yolla tamir edilir; I-Direkt Tamir: FOTOREAKTİVASYON - Özellikle DNA yapısında en yaygın meydana gel “timin dimer” mutasyonunun giderildiği tamir mekanizmasıdır. Görünür ışın (güneş ışını) aracılığıyla başarılır. ______________________________ A T G A C A A G ıı ıı ıı ıı ııı ııı Görünür ışın (güneş) T A C T G T= T C Mutant DNA zinciri(Timin dimeri) Fotoreaktivasyon  (aktif DNA fotoliaz inaktif DNA fatoliaz) _______________________________ A T G A C A A G ıı ıı ıı ıı ııı ıı ıı ııı Tamir edilmiş DNA zinciri T A C T G T T C Şekil 1. Direkt DNA tamir mekanizmasıyla (fotoreaktivasyon) Timin dimerlerinin tamir edilmesi

  31. II- Eksizyonel tamir: DNA replikasyonunda yanlış eşleşmeler sonunda meydana gelen bazların bir eksonükleaz aktivite ile koparılıp tekrar DNA polimeraz I'in 5'3' polimerizasyon aktivitesiyle doğru bazın eklenmesi esasından ibarettir. Reaksiyonun son basamağında DNA ligaz görev yapacaktır. Ayrıca DNA yanlış eşleşmelerinin tamiri de (mis-match repair) bu grup içerisinde değerlendirilir. İnsanda DNA tamir mekanizmasının bozulduğu, görev yapmadığı durumlarda ortaya çıkan iki yaygın kalıtsal hastalık bilinmektedir. Ekzisyonel tamir üç basamakta başarılır: a- DNA polimeraz I’in yeni replike DNAyı taraması b- Yanlış bazı tanıyıp DNA yı o noktada kırmsı (ekzonükleaz aktivite) c- Doğru bazın transferi(polimeraz aktivite) ve DNA ligaz aktivitesi III- Post-transkripsiyonel tamir: DNA glioksilaz enzimi tarafından yapılan transkripsiyon sonrası tamir mekanizmasıdır. Modifikasyonel mutasyonlar dahil bütün mutasyonlar bu aşamada giderilir. Hastalık Etkili genin lokalizasyonu Klinik tablo 1. Ataxia telangiectasia 11q 22-23 lenfoma 2. Xeroderma pigmentosum ERCC 3, 2q21 deri kanseri ERCC 5, 13q 22-34 Tablo I. DNA tamir mekanizmasının bozulmasına bağlı insanda meydana gelen genetik hastalıklar

  32. DNA Mutant DNA Altered RNA RNA Correct PROTEIN( functional enzyme) Defective PROTEIN(non-functional enzyme) Mutant PHENOTYPE Normal PHENOTYPE(wild-type) MUTATIONS Wild-type strain (dominant allele) Mutant strain (recessive allele)

  33. RNA Correct PROTEIN( functional enzyme) Defective PROTEIN(non-functional enzyme) Normal PHENOTYPE(wild-type) MUTATIONS Wild-type strain (dominant allele) Mutant strain (recessive allele) DNA Mutant DNA • While this is a common scenario, there are many exceptions .e.g.:- • some mutants can be dominant • some mutants produce functional proteins • cause a gain of function, co-dominance etc. Altered RNA Mutant PHENOTYPE

  34. What are Mutations ? • Mutations are results of changes to the normal DNA sequence for a gene • Typical gene - a linear sequence of about 2000 base pairs AGCCGTGCTGTCGAAAACGTTCAGACTCATTGGCAATCCGAAGTCGGCA TCGGCACGACAGCTTTTGCAAGTCTGAGTAACCGTTAGGCTTCAGCCGT • A mutant allele could result from change in only one of them - knocking out the function of that gene AGCCGTGCTGTCGAAAACTTTCAGACTCATTGGCAATCCGAAGTCGGCA TCGGCACGACAGCTTTTGAAAGTCTGAGTAACCGTTAGGCTTCAGCCGT

  35. Some types of point mutations • A silent mutation - no effect on phenotype 5’ AUG UUA UUA ACU AAG 3’(RNA) met leuleuthr lys(protein) AUG UUA UUG ACU AAG met leuleuthr lys

  36. A missense mutation -- may cause defective protein AUG UUA UUU ACU AAG met leu phe thr lys Changes ‘sense’ of one amino-acid AUG UUA UGA ACU AAG met leu stop . . Some types of point mutations 5’ AUG UUA UUA ACU AAG 3’(RNA) met leuleuthr lys(protein) • A nonsense mutation -- will make shorter protein

  37. Some types of point mutations 5’ AUG UUA UUA ACU AAG 3’(RNA) met leuleuthr lys(protein) • A base substitution mutation AUG UUA UUU ACU AAG met leu phe thr lys • An insertion or a deletion (frameshift) U AA G-- AUG UUA UUA ACU AAG met leu leu thr lys stop

  38. AUG UUU AUU AAC UAA C met phe ile asn stop ... Insertion of 1 base AUG UUU UAU UAA CUA AC met phe tyr stop ...... Insertion of 2 bases Insertion of 3 bases AUG UUAUUA UUA ACU AAC met leu leu leu thr asn Some types of point mutations AUG UUA UUA ACU AAC met leu leu thr asn All amino acids now scrambled from this point on All amino acids now scrambled from this point on Amino acids now OK again

  39. Summary : types of mutations • Mutations can be • Silent - no change to protein • Missense - change one a.a. for another • Nonsense - cause premature stop signal • frameshift - cause scrambled sequence of a.a’s • Mutations can be:- • Substitutions - change one base for another • Insertions/Deletions - gain or loss of a base resulting in frameshifts

  40. Base Substitutions • A substitution mutation can be… • a transition A  G C  T • purine  purine • pyrimidine  pyrimidine • a transversion A  T G  C • purine  pyrimidine • Transversions are less likely because they result in a change in helix diameter

  41. An example: sickle-cell anaemia HA HS • Allele • DNA template strand -CTC-  -CAC- -GAG-  -GUG- • mRNA • amino acid #6 in  chain of hemoglobin -glu-  -val- (acidic) (aliphatic)

  42. Chromosomal mutations • So far have been talking about point mutations - changes to individual base pairs. • However, other mutations can involve large scale changes to chromosomes • Deletions of large sections of a chromosome. • Duplications of large sections of a chromosome • Inversions (inverted sections of a chromosome). • Translocations (exchanges of sections of non-homologous chromosomes) • Transposons - bits of DNA that suddenly ‘jump’ to a new location - also knock out genes and cause mutation

  43. SOMATİK HÜCRE KALITIMI(epigenetik kalıtım)Doç.Dr.Öztürk ÖZDEMİR “Aynı organizmaya ait hücrelerarası gen aksiyon farklılığını inceleyen genetik alt dalı”

  44. GENETİK DÜZENLEMEDE – SOMATİK KALITIM EVRELERİ 1-Yumurta hücresi düzeyinde düzenleme : Yumurta hücresinde bulunan anterioposterior gradiyent farkı fertilizisyon öncesi yumurta hücresinden meydana gelecek embriyonun anteriyor ve posteriyor kısmını verecek bölgeler öncelikle belirlenmektedir. Burada sadece yumurta hücresiyle sınırlı bazı regülatör-modülatör proteinler yumurta-polarity ve segmentasyondan sorumlu (25 adet tanımlanmıştır) genler görev almaktadırlar. 2.Zigot evresinde düzenleme : Bu evrede yine çoğu yumurtadan orijin alan ve döllenmeyi takiben aktive olan zigotik-effekt genler olarak bilinen; remodelling faktörler, integrinler, transkripsiyonel faktörler ve kromatin bağlayıcı özgül proteinler gibi düzenleyici moleküllerin görev aldıkları saptanmıştır. Bu genlerin görevi yumurta ve sperm çekirdeklerinin kaynaşmasını sağlamak ve hücre bölünmesi öncesi görev yapan proteinlerin bazı regülasyonunda görev alırlar.

  45. 3. Gastrulasyon-Embriyogenez evresinde düzenleme : Bu evrede görev alan en önemli gen grubunun yine yumurta hücresine ait 8 çift oldukalı saptanan pair-rule ve 10 adet oldukarı saptanan segment polarity genlerdir. Bu gen grubu her tür için farklı olmakla birlikte embriyogenezin 2, 8 ve 16 hücrelik bölünme evrelerinde inaktive edilirler. Örneğin farelerde zigot 2, koyun ve insanda 16 hücrelik embriyo olana kadar görev yapmaktadırlar. Bu sayı türe göre değişmektedir. Zigot hücresinin maksimum 16 hücreye kadar bölünmesinden sorumlu gen grubudur. Bu genler sadece totipotent hücrelerde görev alırlar. 4. Fetus dönemi düzenleme : Bu dönem, fetus hücrelerine ait genlerin ifade edilmesiyle başlar. Bu dönemden sonra yumurta regülasyonu yerini fetus gen regülasyonuna terk eder. Görev yapan genler homeotik ya da homeodometik (hox) gen ailesi olarak adlandırılır. Diğer bir tanımla bu genler geniş bir aileden ibaret olup, yetişkin dokuların ilkin farklılaşmasından sorumlu oldukları için homeotik seçici genler olarak adlandırılırlar. Türlerarası somatik doku farklılaşmasından birinci dereceden bu gen grubu sorumludur. Bir dokunun normal ya da anormal bir şekilde farklılaşması bu gen grubunun normal ve zamanında fonksiyon yapmasına bağlıdır. İlk kez blastoderm evresinde aktive olurlar. Memelilerde 4 adet homolog homeotik kompleks genin varlığı saptanmıştır. Homeodometik seçici genleri meydana getiren homeodomain zincir genleri evrim süresince korunan ve en az varyasyon gösteren genlerdir. Herbiri 60 aa uzunluğunda protein sentezinden sorumlu 650.000 bç uzunluğunda regülatör alt birimlerinden ibaret genlerdir. Genlerin regülatör alt birimlerini meydana getiren diziler, segmentasyonel ve yumurta -polarity gen ürünlerine özgül bağlantı bölgeler içerirler. Vücudun segmentasyonunda spesifik görev yapan bu gen grubudur. Moleküler mekanizmaları kesin olarak bilinmemekle birlikte regülatör alt birimleri aracılığıyla aktive ve inhibe edildikleri sanılmaktadır.

  46. 5-YETİŞKİN (ADULT) DÖNEM DÜZENLEME 1- Housekeeping genler 2- Doku spesifik genler 3- Alel spesifik genler 4- Diğer (ekspresyon farklılığı gösteren genler, onkogenler, TS genler vb)

  47. EPİGENETİKTE (SOMATİK KALITIM) ETKİLİ MEKANİZMALAR I- DNA METİLASYONU II- FOSFORİLASYON III- ASETİLASYON IV- UBİQUTİNASYON V- HIGH MOBIL NON-HISTON PROTEİNLER

  48. DNA METİLASYONU • - DNA replikasyonunun başlatılması • - DNA transkripsiyonunun başlatılması • - DNA tamiri • - Mutagenezis • - İkili sarmal DNA stabilitesinin sağlanması • - Lokal mutasyon oranının artırılması • - Nükleer parçalanmanın engellenmesi • - Kromozom paketlenmesi • - Hücre farklılaşması • - X-kromozom inaktivasyonu • - Gen ekspresyonu • - Yaşlanma • - Tümör baskılayıcı gen inaktivasyonu ve proto-onkogen aktivasyonu aracılı onkogenezis • - Genomun aktif gen ya da kondanse bölgeler şeklinde yapılanması ve yerleşimi • - Apoptozis

  49. DNA METİLASYONU • Post-replikatif bir mekanizmadır • DNA düzeyinde yapılan modifikasyonla karakterize epigenetik mekanizmadır • DNA metiltransferaz görev alır • İnsanda % 90 oranında metillenenz nükleotidler mCpG dinükleotididir. • DNA metilasyon oranı açısından; • Ametile DNA (Ökromatik DNA, Housekeeping genler) • Hipometile DNA (Fakültatif heterokromatik DNA, Pseudogenler, inaktif X) • Undermetile DNA (bazı onkogenler) • Metile DNA (Heterokromatik DNA, İnterkalar heterokromatik DNA, protoonkogenler) • Hipermetile DNA (Sentromerik DNA, İnaktik Junk DNA) • mC, 5-metilsitozin yada episitozin olarak adlandırılır • Semikonservatif kalıtılır

  50. ELEMANLARI • Metil vericisi SAM (S adenozil methionin) - Substrat template DNA • Enzim DNA Metil transferaz • SAM metil grubunu kaybedince SAH (S adenozin homosistein)’e dönüşür. • Ökaryot ve prokaryot hücrelerin herikisinde en yaygın metillenen baz sitozin ( C) dir. • Prokaryotlarda CCGG dizilerindeki ilk sitozin, ökaryotlarda ise CpG dinükleotidlerdeki ilk sitozin en yaygın metillenen bazdır. • DNA yapısından metil grubunun koparılmasında görev alan enzim DNA Mtaz dır.

More Related