Glomeruloesclerose nodular associada ao tabagismo

1. Glomeruloesclerose nodular associada ao tabagismo Rodolfo Balogh Jr. ( Médico Residente ) Ronaldo Roberto Bérgamo (Prof. Titular) Faculdade de Medicina do ABC

2. Recentes evidências suportam uma nova entidade, a glomeruloesclerose nodular associado ao tabagismo e a hipertensão de longa data. • Morfologicamente, a lesão se assemelha a nefropatia diabética.

3. Patogenia • O mecanismo da glomeruloesclerose nodular associada ao tabagismo envolve a formação de produtos avançados da glicosilação (AGEs), angiogênese, indução de stress oxidativo e alteração da hemodinâmica intrarrenal.

4. AGEs

5. AGEs • Produtos reativos da glicosilação estão presentes no extrato aquoso do tabaco. • Reagem rapidamente com proteínas para formar os produtos avançados da glicosilação. • AGEs alteram a arquitetura da matriz extracelular e alteram a função celular através de ligação a seus receptores.

6. AGEs • Receptores dos AGEs são expressos nos podócitos. • Os AGEs ativam diversas cascatas inflamatórias através do NFkB, estimulam a proliferação de células mesangiais e promovem a síntese de citocinas fibrogênicas, como o PDGFe o TGFβ.

7. AGEs • Na glomeruloesclerose nodular diabética e na secundária ao tabagismo há acúmulo de AGEs e pentosidina nos nódulos mesangiais e nas zonas de fibrose intersticial, detectados por imunohistoquímica.

8. STRESS OXIDATIVO • Induzido diretamente pelos radicais livres, presentes no tabaco. • A lesão oxidativa aumenta a matriz extra - celular via TGF β e IGF e ativareceptores celulares implicados na fibrogênese. • RAGE ativado pelo AGE induz stress oxidativo indiretamente, pela up regulation de enzimas oxidativas.

9. ANGIOGÊNESE • A nicotina induz angiogênese pela ação direta no receptor de acetilcolina na célula endotelial.

10. ANGIOGÊNESE • A ativação endotelial promove espessamento da membrana basal glomerular e induz albuminúria. • O espessamento da MBG ocorre pela indução da vasodilatação endotelial e desregulação da produção do colágeno tipo IV ( in vitro AGE estimula a produção do colágeno IV).

11. HEMODINÂMICA • A hipóxia resultante da DPOC pode ativar o sistema simpático e o sistema renina angiotensina, com consequente remodelação vascular, com hipóxia tecidual, lesão endotelial e queda do RFG.

12. HEMODINÂMICA Ativação Simpática Vaso Constrição renal ↓ Fluxo sanguíneo ↓ RFG

13. CONCLUINDO • O termo glomeruloesclerose nodular idiopática está se tornando obsoleto. • De acordo com relatos recentes da literatura, propõe-se o reconhecimento de uma nova entidade clinicopatológica distinta, a glomeruloesclerose nodular associada ao tabagismo. • São necessários estudos adicionais para o esclarecimento conclusivo sobre a participação e o sinergismo entre AGEs, stress oxidativo, angiogênese e alterações hemodinâmicas.

14. REFERÊNCIAS Idiopathic nodular glomerulosclerosis is a distinct clinicopathologic entity linked to hypertension and smoking. Hum Pathol 2002; 33: 826–835 Effects of Smoking on Systemic and Intrarenal Hemodynamics: Influence on Renal Function J. Am Soc Nephrol 15: S58-63, 2004 Idiopathic nodular glomerulosclerosis in a non-diabetic hypertensive smoker—case report and review of literature Nephrol Dial Transplant 2006 21: 3571-3575 Nodular Glomerulosclerosis in the Nondiabetic Smoker . J Am Soc Nephrol 18: 2032-2036, 2007 Idiopathic nodularglomerulosclerosis: a clinicopathologic study of 15 cases. Hum Pathol. 39(12):1771-1776, 2008