Metaboolsed häired kroonilise neerupuudulikkuse puhul.

1. Metaboolsed häired kroonilise neerupuudulikkuse puhul. Arko Lepik Stom III 1.rühm

2. Neerupuudulikkus on seotud ülekaaluga, suremusega ja kardiovaskulaarsüsteemi haigustega, psühholoogiliste ja metaboolsete häiretega. • Neerupuudulikkuse arengus ja patogeneesis võivad mängida võtmerolli kindlad hormonaalsed, põletiku ning metaboolsed faktorid.

3. Kroonilise neerupuudulikkuse patogeneesis on väga palju faktoreid, mis mõjutavad organismi otseselt kui ka üksteist. • Põletiku tsütokiinid, maksa akuutse faasi valgud, RAAS süsteem, hüpovitaminoosid, tuumornekroosisfaktor, IGF-1 telg, adipotsütokiinid jpt.

4. Objektiivselt neerude töö hindamine kujutab endast glomerulaarfiltratsiooni (GFR) mõõtmist. • Tulemuste tõlgendamiseks on loodud tabel:

5. Reeglina kaasneb neerupuudulikkusega lihasmassi kadu, mis on otseselt seotud atsidoosi, insuliin-IGF-1 anaboolse signaaltelje inhibitsiooniga ja proteolüütiliste süsteemide aktivatsiooniga. • Generaliseeritud vastus on arvatavasti seotud põletiku tsütokiinidega. • Hiljuti avastati adipotsütokiinide-leptiini ja adiponektiini ning ghreliini tihe seotus metaboolsete häiretega.

6. Anoreksia-kahheksia Normaalselt mõjub leptiin söögiisu pärssivalt, samas kui ghreliin stimuleerivalt. Tavalistes oludes toodavad hüpotaalamuse tsentraalsed neuronid melanokortiine (POMC), mida aktiveerib leptiin ja omab sedasi anorektilist ja kataboolset toimet. Neuropeptiid Y (NPY) ja aguuti-seotud (AgRP) ekspressiooni neuronid, mida aktiveerib ghreliin, omavad vastupidist efekti. Anoreksia-kahheksia sündroomi puhul on hüpotaalamuse vastus perifeersetesse signaalidesse, nagu ghreliini ja leptiini tase düsfunktsionaalne. Esineb pidev anorektilise POMC/CART neuronaalse süsteemi aktivatsioon ja NPY/AgRP inhibitsioon.

7. Anoreksia kahheksia • Anoreksia-kahheksia sündroomi arvatakse olevat põhimõtteliselt seotud pürogeensete tsütokiinide perifeersete toimetega skeletilihaste proteiinikäibele ning tsentraalsete toimetega hüpotaalamuse neuronitele, mis mõjutavad isu. • Täpsemalt arvatakse, et tsütokiinidega kaasnevad NFkB raja ülesregulatsioon ja ubikvitiini proteasoomi proteiini degradatsiooni süsteemi aktivatsioon. • Lisaks esinevad insuliini/ IGF-1 resistentsus ja glükokortikoidide ülesregulatsioon võivad veelgi süvendada proteiinide degratatsiooni ja inhibeerida nende sünteesi

8. Faktorid • Olenemata põhjustajast väljendub patsientidel kataboolsete protsesside ülekaal. • Sõltuvalt häiritud faktorist tuleb valida ravi.

9. GH-IGF-1 telg • GH ja IGF-1 on võimsad neeru kasvu, struktuuri ja funktsiooni mõjurid. • Luu-ja lihaskoes võib nende puudumine süvendada ja kiirendada kahheksia tüüpi fenomeni. • Krooniline stress, vähenenud toitumine, ureemia, atsidoos, pürogeensed tsütokiinid võtavad osa GH-IGF-1 telje töö häirimisest.

11. RAAS ja angiotensiin II • RAAS mängib tähtsat rolli vererõhu ja kehavedelike homöostaasi kontrollis. • ANG II on põhiline efektorpeptiid. Ta omab hüpersensitiivseid omadusi ja on osaline südame ja neerude koe ümber vaskulariseerimisel. • ANG II seostatakse vasokonstriktsiooni, naatriumi reabsorptsiooni ja kasvu stimulatsiooniga. • Lisaks toetab ANG II aterogeneesi, suurendades oksüdatiivset stressi ja ekspresseerides põletiku geene NF-kB raja kaudu.

12. ANG II indutseerib insuliini resistentsust aktiveerides türosiini fosfataase, mis viivad INS retseptori defosforülatsioonile. • Aldosteroon, mis tekib vastuseks ANG II, on osaline redoks-tundlike kinaaside aktivatsioonil. • Teatakse, et need kinaasid fosforüleerivad ja inaktiveerivad retseptor molekule nagu IRS-1. • 2005 aasta uuringust selgus, et ANG II indutseerib skeletilihase massi kulutust, põhjustades IGF-1 telje allaregulatsiooni.

13. Adipotsütokiinid • Rasvkude sekreteerib suurel hulgal peptiide- leptiin, adiponektiin, resistiin, TNF-α. • Lisaks RAAS`i komponente- ANG, ACE jt. • Uuringud näitavad, et esineb positiivne korrelatsioon suurenenud rasvkoe massi ja süsteemsete pürogeensete markerite vahel. • Ometi käivad siiani vaidlused düsfunktsionaalse rasvkoe täpsest rollist KNP kujunemises.

14. Leptiin • Leptiini tase on tõusnud rasvumise ja energia deponeerimise puhul. • Ta signaliseerib tsentraalselt energiat kulutama. • Arvatakse, et rasvumise puhul esineb peale insuliini resistentsuse ka tsentraalne leptiini resistentsus. • Krooniliste neeruhaiguste puhul on haiguspilt keerulisem, sest üheks põhjustajaks võib olla rasvumine.

15. Sellega kaasneb suurenenud leptiini tase ja ka leptiini resistentsus. • Krooniliste neeruhaiguste süvenemisel on täheldatud hüperleptineemiat neerude töö häirumise tõttu. • See omakorda on seotud põletiku ning kehamassi kaoga. • Selline ebanormaalne vastus võib mängida rolli erinevate haiguste patogeneesi, eriti anoreksia ja üldise metaboolse düsfunktsiooni arengus.

16. Ghreliin • Ghreliin on peamine nälga tekitav hormoon. • Erinevatest uuringutest on leitud, et ghreliini tase on tõusnud kataboolsete ja kulutushäirete korral. • Siiski ghreliini tõusnud tasemete üle peetakse veel disskussioone. • Põhiline põhjus selleks on see, et ghreliinil esineb kaks põhivormi- atsüül-ghreliin ja des-atsüül-ghreliin. • Des-atsüül-ghreliin hoopis stimuleerib anoreksia arengut. • Uuringutest on selgunud, et ghreliinil on lühiajaliselt positiivne efekt isule, kuid pikaajalised katsed on tegemata.

17. Vitamiin D • Kroonilise neerupuudulikkuse korral on vitamiin D tase reeglina langenud proportsioonis neerude funktsiooni langusega. • Vähenenud aktiivse D vitamiini taseme langus võib viia häireteni Ca ja P ainevahetuses, luukoe metabolismis ning potentsiaalselt tekitada hüperparatüreoidismi. • See omakorda suurendab luumurdude riski. • Potentsiaalsed kahjustuse mehhanismid võivad olla seotud Ca ja P metabolismi, RAAS süsteemi häirumisega jm.

18. Glükokortikoidid • GK suurendavad insuliini resistentsust, proteiinide katabolismi, glükoneogeneesi ning reguleerivad anaboolsed radu alla. • GK võivad stimuleerida hüpertensiooni teket toimega neeru ja endoteeli rakkudele. • Nad suurendavad ANG produktsiooni ning kaasnevalt tõuseb RAAS aktivatsioon. • Täpne mehhanism on teadmata, kuid arvatakse, et krooniline hüperkortisoleemia võib mängida rolli neerude patogeneesis.

19. Ülevaade • In vivo on raske patogeneesi seostada otseselt või kaudselt vaid ühe kindla faktoriga. Reeglina on põhjused omavahel seotud. • Krooniliste neeruhaiguste puhul muutub GH-IGF-1 telg häirituks. Tekib suhteline GH resistentsus ning langus. • IGF-1 langust võib seostada nii GH resistentsuse kui üldise vaegtoitumisega. • GH-IGF-1 omab efekte aminohapete transpordile, proteiinide sünteesile ja proteolüüsi supressioonile.

20. Võib esineda RAAS hüperaktivatsioon, mis võib olla seotud hüperaldosteronismiga. • Aldosteroon soodustab ROS`ide produktsiooni ja kudede fibroosi, lisaks võib toetada INS resistensuse progresseerumist. • INS resistentsusel on üldine metaboolne efekt ja lokaalne toime lihases. • Väheneb toitainete transport, raku tundlikkus ja proteiinide sünteesi kiirus.

22. W/CX- kulutus/kahheksia; AX- anoreksia, IR- insuliini resistentsus; HYP- hüpertensioon, DYSL- düslipideemia, CVDR&M- kardiovaskulaarhaiguste risk ja suremus

23. Kasutatud allikad • Slee D-A; Exploring metabolic dysfunction in chronic kidney disease. Slee Nutrition & Metabolism 2012, 9:36 • G.Herold; Sisehaigused 1999,Tartu • 1. Yen T-H, Lin J-L, Lin-Tan D-T, Hsu C-W: Association between body mass and mortality in maintenance hemodialysis patients. Ther Aphre Dial 2010, 14(4):400–408. • 2. Song Y-H, Li Y, Du J, Mitch WE, Rosenthal N, Delafontaine P: Muscle-specific expression of IGF-1 blocks angiotensin II–induced skeletal muscle wasting. J Clin Invest 2005, 115:451–458. • 3. Ayala ER, Pecoits-Filho R, Heimbϋrger O, Lindholm B, Nordfors L, Stenvinkel P: Associations between plasma ghrelin and body composition in end-stage renal disease: a longitudinal study. Nephrol Dial Transplant 2004, 19:421–426. • 4. Pérez-Fontán M, Cordido F, Rodriguez-Carmona A, Peteiro J, Garcia-Naveiro R, Garcia-Buela J: Plasma ghrelin levels in patients undergoing haemodialysis and peritoneal dialysis. Nephrol Dial Transplant 2004, 19:2095–2100 • 5. Barreto DV, Barreto FC, Liabeuf S, et al: Optimizing bone health in chronic kidney disease. Maturitas 2010, 65:325–333. • 6. Garcia-Canton C, Bosch E, Ramirez A, et al: Vascular calcification and 25-hydroxyvitamin D levels in non-dialysis patients with chronic kidney disease stages 4 and 5. Nephrol Dial transplant 2010. • 7. Mizobuchi M, Towler D, Slatopolsky E: Vascular calcification: the killer of patients with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2009, 20:1453–1464 • 8. Smets P, Meyer E, Maddens B, Daminet S: Cushing’s syndrome, glucocorticoids and the kidney. Gen Comp Endocrinol 2010, 169:1–10.

24. Aitäh!