Dr. João Carlos de Campos Guerra Departamento de Patologia Clínica - HIAE

1. CURSO DE RESIDÊNCIA MÉDICA E PÓS-GRADUAÇÃO ONCOLOGIA - HEMATOLOGIA HIAE Síndromes Hemorrágicas Dr. João Carlos de Campos Guerra Departamento de Patologia Clínica - HIAE Centro de Hematologia de São Paulo - CHSP

2. SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA • Hemodinâmico • Vascular • Plaquetário • Coagulação • Fibrinolítico • Inibidores

3. SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA Hemorragia Hemodinâmico Fibrinólise Fator Vascular Equilíbrio (Hemostasia) Plaquetário Coagulação Inibidores Anticoagulantes Trombose

4. HEMOSTASIA PRIMÁRIA Fator Va Heparinase PDGF Tromboxane A2 Fibronectina Formação do Trombo: adesão ativação agregação Fibrinogenio FvW 2. ATIVAÇÃO/SECREÇÃO 1. ADESÃO 3. AGREGAÇÃO

7. V Va Fase de Iniciação VIII/ FvW X II VIIIa Va Xa IIa Vlla TF Célula que expressa FT Vlla plaqueta TF II IX X Xa VIIIa IIa XI Va Plaqueta ativada Xla IXa Fase de propagação

8. End'othelium TF TISSUE FACTOR PATHWAYINHIBITOR F XI F XII F XIIa F Vll F Vlla PK HMWK F IX F Xla Ca++ PL Extrinsic X-ase Complex F lXa Intrinsic X-ase Complex Ca++ PL F Vlll F VlIla Figure 1 Clotting cascade: calcium ions; phospholipids (PL); and a substrate SYMBOL.TF, tissue factor; PK, prekallikrein; HMWK, high-molecular-weight kininogens. From:   Amitrano: Semin Liver Dis, Volume 22(1).February 2002.83-96 F Xa F X Prothrombin F V F Va Prothrombinase Complex Ca++ PL Thrombin F Xlll Fibrinogen F Xllla Fibrin polymer Crosslinked Fibrin

9. F Vllla F Va Prothrombin Protein S Protein C Antithrombin III Thrombin Thrombomodulin Heparan Sulfate FPA Fibrin FPB monomer Fibrinogen Fibrin polymer Crosslinked Fibrin Fragment Fragment Figure 2 Clotting pathway inhibitors and fibrinolytic system. SYMBOL, inhibitors; activators. FPA, fibrinopeptide A; FPB, fibrinopeptide B; tPA, tissue plasminogen activator; PAI-1, plasminogen activator inhibitor 1; PAI-2, plasminogen activator inhibitor 2; TAFI, thrombin activatable fibrinolysis inhibitor. From:   Amitrano: Semin Liver Dis, Volume 22(1).February 2002.83-96 X.Y.E X.Y.D.E D-Dimer Plasmin Urokinase Alpha-2-antiplasmin PAI-1 t-PA PAI-2 TAFI Plasminogen

10. TROMBOCITOPENIA Outras Causas  Produção Destruição Transfusão Maciça Hiperesplenismo Deficiência da MO Eritropoiese Ineficaz Não Imunológica Imunológica Anemia Megaloblástica Aplasia QT RT Infecção Toxina Drogas Infiltração CIVD PTT SHU Vasculites CEC Auto Imune Drogas (TIH) Alo Imune PTI LES LP HIV HCV Trombocitopenias Hereditárias P Neonatal PPT Fig. Causas da trombocitopenia: MO= medula óssea, QT= quimioterapia, RT= radioterapia, CIVD= coagulação intravascular dissemidada, PTT= púrpura trombocitopênica trombótica, SHU= síndrome hemolítico-urêmica, P Neonatal= púrpura neonatal, PTT= púrpura pós transfusional, PTI= púrpura trombocitopênica imunológica, LES= lúpus eritematoso sistêmico, LP= doenças linfoproliferativas, HIV= vírus da imunodefifiência adquirida, HCV= hepatite por vírus C, TIH= trombocitopenia induzida por heparina.

11. Diagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia • Em 45.000 amostras analisadas,a prevalência de PTCP foi de 46 casos (0,1%). A avaliação microscópica do “esfregaço a fresco” (sem anticoagulante) é útil para identificar a PTCP. • Batels PC, et al: Screening for EDTA-dependnet deviations in platelet counts and abnormalities in platele distribution histogram in pseudothrombocytopenia. Scand J Clin Lab Invest 1997 Nov, 57(7): 629-36.

12. Diagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia • A pseudotrombocitopenia (PTCP) é um fenômeno de falsa baixa contagem de plaquetas (falsa plaquetopenia), ocasionado pela aglutinação “in vitro” das plaquetas na presença de auto-anticorpos plaquetários e anticoagulantes, sendo mais comum o EDTA. A falha no reconhecimento desta alteração pode resultar em diagnósticos errôneos e tratamentos inapropriados. - Lombarts AJ, et al: Accurate platelet counting in an insidious case of pseudothrombocytopenia. Clin Chem Lab Med 1999 Nov-Dec, 37(11-12): 1063-6. - Ahn HL, et al:EDTA-dependent pseudothrombocytopenia confirmed by supplementation of kanamycin; a case report. Korean J Intern Med 2002 Mar, 17(1): 65-8. - Schrezenmeier H, et al: Anticoagulant-induced pseudothrombocytopenia and pseudoleucocytosis. Thromb Haemost 1995 Mar; 73(3): 506-13.

16. Trombocitopenia ImuneDiagnóstico de exclusão • Hemograma normal exceto isolada plaquetopenia • Plaquetas gigantes no esfregaço, sem outras citopenias • Exame físico normal exceto sinais de sangramento • PTI secundária: • Dç. Auto-imune • Dç. Linfoproliferativa • Infecção

17. Trombocitopenia Imune secundária • Auto-imune: • Lupus (LES) • Sindrome do anticorco anti-fosfolípides (SAFI) • Dç. Tireoidiana Imune (Graves) • Sindrome de Evans • Dçs. Linfoproliferativas: • LLC • LÑH • Macroglobulinemia de Waldenstron • Infecções: • HIV • HCV • H.Pylori • Dengue

18. Autoanticorpos (imunoglobulinas) revestem a superfície das plaquetas Os receptores Fc dos macrófagos ligam-se a anticorpos na superfície das plaquetas As plaquetas são prematuramente destruídas sendo fagocitadas no baço Autoanticorpos se ligam a megacariócitos na medula óssea. Os megacariócitos são destruído ou apresentam maturação prejudicada O “turnover” das plaquetas pode estar diminuído, mesmo com níveis de TPO normais Patogênese da PTI Destruição das Plaquetas1,2 Produção inadequada das Plaquetas1-4 References: 1. Chang M, et al. Blood. 2003;102:887-895. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. von dem Borne, et al. Blood Rev. 2002;16:57-59. 4. McMillan R, et al. Blood. 2004;103:1364-1369.

19. Fisiopatologia da PTI SRE Macrófago P Autoanticorpo plaquetário P Sangue Periférico P Medula Óssea P Plaqueta Megacariócito

20. MO – PTI X 10

21. MO – PTI X 10

22. MO – PTI X 50

23. MO – PTI X 100

24. Geralmente aguda, transitória (crônica ~10 – 20%) Crônica na maioria dos pacientes Frequentemente após infecção viral ou imunização Não possue relação direta com outras patologias Remissão espontânea 80%–90% em 2–8 semanas Remissão espontânea <10% Refratário em 15 – 30% Refratário em 30 – 50% Risco muito baixo de mortalidade ou sangramento severo Mortalidade 8 -16% (refratário); 5% de hemorragia fatal (aguda) Achados Clínicos e Evolução da PTI Crianças1-5 Adultos1-5 References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 4. Kumar M, et al. Am J Hematol. 2005;78:181-187. 5. Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251.

25. Escala atual: 1 cm 2 cm 3 cm Sinais e sintomas de trombocitopenia Purpura (manchas roxas)—equimoses nas pernas Petequias

26. Sinais e sintomas de trombocitopenia Sangramento anormal e hemorragia Sangramento anormal de mucosa RNM - hemorragia em SNC pac. com trombocitopenia severa

27. PTI – TRATAMENTOCRIANÇA • Resolução espontânea na maioria dos casos • Sangramento severo é incomum (KÜhne et al, Lancet 2001) • Frequência de PTI crônica 20-25% • Trombocitopenia crônica severa é raro: < 5% (Blanchette, 2002)

28. PTI – TRATAMENTOADULTO • Geralmente é uma condição crônica2 • Incidência: ~50 to 100 por milhão ano in US, Europa3 • Afeta todas as idades; a incidência dobra em mulheres adultas1,3 • Remissão espontânea: 5 - 11% • Sangramento severo é incomum com cont. de plaq. > 30.000/mm3 (Cortelazzo et al, Blood 1991) • Risco de hemorragia fatal – cont. plaq. < 30.000/mm3 • 0,4% ao ano em pacts < 40 anos • 1,2% ao ano em pacts 40-60 anos • 13% ao ano em pacts > 60 anos (Cohen et al, arch Intern Med 2000) References:1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Chang M, et al. Blood. 2003;102:887-895. 3. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 4. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40.

29. TROMBOCITOPENIA E RISCO HEMORRÁGICO1,2 5% 20–50,000/mm3 10% 10–20,000/mm3 NÚMERO DE PLAQUETAS 21% <10,000/mm3 0 5 10 15 20 25 RISCO DE HEMORRAGIA References: 1. Elting LS, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137-1146. 2. Weaver CH. http://patient.cancerconsultants.com/supportive_treatment.aspx?id=995. 2005.

30. PTI – TRATAMENTO QUAL PACIENTE DEVE SER TRATADO ?

31. PTI – TRATAMENTOADULTO • Consenso: • Observação em pacientes sem sangramento e cont. de plaq. > 30.000/mm3 • Drogas de 1a linha: • Corticosteróides • Imunoglobulina • Anti-D Ig • Tto. de 2a linha: • Esplenectomia • Pacientes refratários: • Rituximab • Outras opções terapêutica: • Vincristina, ciclosporina, azatioprina, danazol • Terapias experimentais: • Receptores agonistas de trombopoetina

32. PTI – TRATAMENTO ADULTODOSES • Doses de corticoesteróides: • Alta: metilprednisolona (30mg/Kg/dia)-3 dias • “Standard”: (4 mg/kg/dia)- 7 dias ??? • Baixa: (2 mg/kg/dia) – 21 dias ??? • Dose de IgIV: • Baixa (0,8 g/kg/dia) • Alta (1 g/kg/dia) • Regimes de 1 a 2 dias • Duração da resposta 2-4 semanas • Anti-D Ig IV: • Dose de 50-75 mcg/kg • Duração da resposta 1-5 semanas

33. Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas • HEMOFILIA • A: ↓ FVIII • B: ↓ FIX • C: ↓ FXI Hemofilia C A hemofilia C, também conhecida como Síndrome de Rosenthal, é decorrente da falta do fator XI, envolvido na via intrínseca da cascata de coagulação. É um tipo de hemofilia que costuma ser leve, mas pode assemelhar-se à hemofilia clássica. Acomete ambos os sexos. É achado frequente entre famílias judias descendentes de linhagens de judeusAsquenazi. Difere da hemofilia A e B pois não leva a sangramentos nas juntas. Costuma cursar com sangramentos tardios em pós-operatório. É uma doença de herança autossômica dominante. Severa: fator abaixo de 1% do normal. Moderada: fator entre 1 a 5% do normal. Leve: fator entre 5 a 40% do normal.

34. Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas HEMOFILIA Alterações Laboratoriais ↑ TTPA e ↓ do fator Pesquisa de anticoagulante circulante negativa TTPA nl → deficiência TTPA↑→ inibidor

35. Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas • ALTERAÇÕES QUANTITATIVAS DOS FATORES DE COAGULAÇÃO • deficiência isolada de qualquer fator fibrinogênio, TP, TTPA e TT FVII : TP • deficiência múltipla → FV e FVIII

36. Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas • Doença de von Willebrand • autossômica • QC variável • disfunção plaquetária • ↑TS, ↑ TTPA, ↓ FVIII • ↓ agregação com ristocetina • ↓ FvW e do cofator da ristocetina

37. Doença de Von Willebrand • Doença Autossômica Dominante; • Alteração no fator VIII da coagulação, pois a subdivisão pró-coagulante é carreada pelo fator de von Willebrand (adesão plaquetária);

38. Sintomas • Sangramentos de leve a moderado que variam com a intensidade da doença; • Hematomas; • sangramentos menstruais prolongados; • sangramentos nasais; • sangramentos excessivos após pequenos cortes; • Gengivorragia, equimoses facéis.

39. Classificação a) Tipo 1 • É o tipo mais comum, entre 60-80% dos casos; • É um defeito quantitativo onde a concetração do FvW fica entre 20-50% do valor normal; • Causa sangramentos de leve a moderado.

40. Classificação b) Tipo 2 • É um defeito qualitativo e acomete entre 20-30% dos casos. • 2A: subtipo mais comum neste caso o FvW tem dificuldade de unir-se às plaquetas e há diminuição da presença de grandes multímeros.

41. Classificação • 2B: o FvW tem grande afinidade de união às plaquetas, por isso diminui a circulação livre do FvW. • 2M: não há ausência dos grandes multímeros porém eles não tem a mesma capacidade de ligação às plaquetas. • 2N: o FvW perde a capacidade de ligação com o Fator VIII.

42. Classificação c) Tipo 3 • É o tipo mais grave caracterizado pela deficiência total do FvW. O paciente tem sangramentos severos.

43. Diagnóstico • Levar em conta a presença dos sintomas; • História familiar; • Estudo laboratorial.

45. Testes específicos • Dosagem de antígeno de von Willebrand é feita por ensaio imunológico (boa sensibilidade para os tipos 1 e 3 ); • Agregação induzida pela ristocetina; • Determinação dos múltimeros.

46. Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas • ALTERAÇÕES QUANTITATIVAS DOS FATORES DE COAGULAÇÃO • ADQUIRIDAS • insuficiência hepática • deficiência da vitamina K → F II, VII, IX e X • anticoagulantes • sangramento maciço • inibidores

47. Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas • ANTICOAGULANTES • heparina • antagonistas da vitamina K • venenos

48. Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas • HEMOFILIA ADQUIRIDA • hemofílicos • doenças auto-imunes • gestantes • idosos

49. Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas • DEFEITOS QUALITATIVOS DOS FATORES Hereditários • disfibrinogenemia Adquiridos • CIVD

50. Coagulopatias Hereditárias e Adquiridas • CONCLUSÕES • importante história pessoal e familiar • quadro clínico: tipo de sangramento • comorbidades • seqüência laboratorial de investigação com aprofundamento gradativo