Populačná genetika človeka

1. Populačná genetika človeka • študuje genetickú konštitúciu (genofond) ľudských populácií a faktory, ktoré tento genofond determinujú, resp. počas generácií menia • populácia – súbor jedincov žijúcich v reprodukčnom kolektíve, t. j. v spoločenstve, kt. členovia sú potenciálne schopní sa navzájom krížiť • genofond (génová výbava) – súhrn všetkých génov jednotlivých členov určitej populácie • genofond populácie sa môže v priebehu generácií meniť • faktory schopné vyvolať také zmeny sa rozdeľujú na 2 skupiny: • faktory s deterministickým charakterom (uplatňujú sa vo veľkých populáciách) • mutácie • selekcia • migrácia • náhodné faktory (uplatňujú sa v malých populáciách) • génový posun (genetický drift) • aj usporiadanie génov do genotypov sa môže v priebehu generácií meniť a je podmienené systémom kríženia • panmixia • inbríding • homogamia

2. Panmixia a Hardyho-Weinbergerov zákon • panmixia znamená náhodné kríženie (uzatváranie manželstiev) bez ohľadu na genotyp na sledovanom lokuse/lokusoch • teda vždy sa vzťahuje na určitý lokus/lokusy • ďalšie predpoklady: • generácie sa navzájom neprekrývajú • populácia je dostatočne veľká (neuplatňujú sa náhodné zmeny génových fr.) • neuplatňujú sa v nej činitele schopné meniť génové frekvencie (selekcia, mutácie, migrácia) • v takej populácii ak uvažujeme jeden autozómový lokus s alelami Aa a s frekvenciou pa q platí Hardyho-Weinbergerov zákon: • pri ľubovoľných východiskových frekvenciách genotypov AA, Aa a aanadobudne populácia po jedinej generácii panmixie rovnovážny stav s genotypovými frekvenciamip2 AA : 2pq Aa : q2aa,a tieto génové a genotypové frekvencie v nasledujúcich generáciách zostanú nezmenené, pokiaľ budú splnené uvedené predpoklady. • teda v takej populácii genotypové frekvencie sú binomickou funkciou génových frekvencií, ich početnosť možno vyjadriť jediným parametrom – alelovou frekvenciou p (lebo platí p + q = 1) • v takej populácii sa genetická variabilita konzervuje

3. 1. generácia 2. generácia

4. H-W zákon a viac párov alel: väzbová nerovnováha • H-W zákon platí aj pre dva a viac párov alel, ktoré nie sú vo väzbe • v prípade väzby sa rovnovážny stav dosiahne postupne, nie po jedinej generácii • približovanie sa k rovnovážnemu stavu významne spomalí, keď je medzi lokusmi väzba • je tým pomalšie, čím je väzba užšia, pri úplnej väzbe sa nedosiahne vôbec • nastáva tzv. väzbová nerovnováha (disekvilibrium) - VN • alely vo VN sa nazývajú haplotyp (a správajú sa formálne ako jedna alela) • VN sa významne využíva • pri mapovaní génov pomocou DNA polymorfizmov (autozygotné mapovanie, asociačné štúdie, zúženie kandidátnej oblasti ) • pri DNA diagnostike nepriamou metódou • pri odhade veku mutácie u dedičných ochorení (resp. či sa jedná o opakované mutačné udalosti) • pri X-viazaných génoch rovnováha sa dosiahne tiež postupne (aj na jednom lokuse)

5. Inbríding • inbríding znamená uzatváranie manželstiev medzi geneticky príbuznými partnermi (príbuzenské kríženie) • systematický inbríding – kríženie medzi príbuznými s definovaným typom vzájomnej príbuznosti • nesystematický inbríding – v malých uzavretých populáciách (izolátoch) sa časom všetci jej členovia stávajú navzájom príbuznými • koeficient inbrídingu populáci, F– je to priemer koeficientov inbrídingu všetkých jej jej členov • v populáciach sapodstatne ťažšie stanovuje ako v rodokmeňoch • rodokmeňová metóda – zostavenie rodokmeňa každého člena • hodnotenie dišpenzov – t.j. cirkevných povolení na uzatvorenie konsangvinného sobáša • metóda izonýmie, I (rovnakého priezviska) – medzi koeficientom inbrídingu (F) a koeficientom izonýmie (I) je konštantný vzťah: F = I / 4

6. Dôsledky inbrídingu v populácii • populácia s inbrídingom sa skladá z 2 častí (uvažujeme alelový pár A/a s frekvenciami p/q): 1. časť má na sledovanom lokuse alely IBD (všetcia sú homozygoti s genotypovými frekvenciami AA = p a aa =q)= ich podiel je F 2. časť na sledovanom lokuse je panmiktická (génové a genotypové frkv. sú dané H-W zákonom) = ich podiel je 1 – F • Bernsteinov-Wrightov zákon – ukazuje rozloženie genotypov v populácii s inbrídingom (posledný stĺpec)

7. Dôsledky inbrídingu v populácii – pokr. • génové frekvencie zostávajú nezmenené • zmení sa usporiadanie génov do genotypov • zníži sa frekvencia heterozygotov • zvýši sa frekvencia obidvoch typov homozygotov • z hľadiska rodiny je to nevýhodné (zvyšuje sa pravdepodobnosť recesívne dedičného ochorenia) • z hľadiska populácie je to výhodné (účinnejšia selekcia voči recesívnym ochoreniam)

8. Homogamia • homogamia („výberové kríženie“) je uzatváranie manželstiev podľa fenotypovej podobnosti (pozitívna homogamia) alebo naopak, fenotypovej nepodobnosti (negatívna homogamia) • efekt pozitívnej homogámie je podobný efektu inbrídingu (nemení génové frekvencie a zvyšuje relatívnu početnosť homozygotov) • fenotypovo podobní jedinci majú väčšiu pravdepodobnosť, že majú aj podobný genotyp • nie je to však také rýchle a intenzívne ako pri inbrídingu • týka sa to len lokusov determinujúcich fenotyp podliehajúci poz. homogamii (inbríding postihuje všetky lokusy) • u človeka sa uplatňuje • hlavne pri kvantitatívnych znakoch: výška, IQ a pod. • a niektorých dedičných ochoreniach: porucha sluchu, zraku a pod. • negatívna homogamia naopak znižuje početnosť homozygotov a zvyšuje početnosť heterozygotov

9. Mutácie • predstavujú prvý zdroj genetickej variability (keby neexistovali nemohli by vznikať nové alely, neexistovala by ani evolúcia) • z hladiska selekčného významu sa delia: • selekčne nevýhodné • selekčne výhodné • selekčne neutrálne (mutácie v nekódujúcich oblastiach) • na každom lokuse nastávajú mutácie s určitou charakteristickou frekvenciou > mutačný tlak • zmena frekvencie alely (p) v nasledujúcej generácii v dôsledku mutačného tlaku je daná vzťahom p’ = p - µp • kde µ = mutačná frekvencia • v prírodzených podmienkach sú veľmi zriedkavé (rádovo 10-6), preto nevyvolávajú podstatné zmeny génových frekvencií v priebehu niekoľkých generácií (v evolučných dimenziách ale môžu byť významným činiteľom takých zmien)

10. Selekcia • selekciou sa rozumie stav, keď jedinci s rozličnými genotypmi majú v priemere nerovnaký počet potomkov • ukazovatele selekcie: • reprodukčná zdatnosť (fitness), f = relatívny príspevok jedincov s určitým genotypom na utvorení nasledujúcej generácie • koeficient selekcie, s = podiel, o ktorý je znížený príspevok jedincov s určitým genotypom na utvorení ďalšej generácie • je logické, že platí: f = 1 – s, alebo f + s = 1 • pri úplnej selekcii (letálne ochorenia): f = 0 a s = 1 • pri selekčne indiferentnom znaku naopak: f = 1 a s = 0 • f a s nie sú konštantným atribútom genotypu, môžu sa meniťv závislosti od prostredia Selekcia proti dominantnému fenotypu • pri s = 1 po jedinej generácii nebude žiadny jedinec s domin. génom • pri s < 1početnosť dom. alely sa rýchlo znižuje – všetci postihnutí sú heterozygoti (limitná forma H-W zákona)

11. Selekcia – pokr. Selekcia proti recesívnemu fenotypu • má oveľa pomalší účinok (selekcii sú vystavené iba recesívne alely, ktoré sa nachádzajú u homozygotov) • čím je recesívne dedičné ochorenie v populácii zriedkavejšie, tým menej je účinná selekcia (tým väčšia časť alel sa nachádza u heterozygotov) • napr. pri početnosti alely 0,1% je v populácii na jedného homozygota až 2000 heterozygotných nosičov • pri úplnej selekcii platí vzťah: q’ = q / (1 + q), ak q > 0, tak q’ = q • účinok selekcie zvyšuje inbríding (q2 + pqF) Slekecia uprednostňujúca heterozygotov • v takej populácii platí: fDD = 1 – s1 , fDd = 1, fdd = 1 – s2 • rovnovážna frekvencia alel je daná vzťahom: q’ = s1/ (s1+ s2) • najlepšie preštudovaný príklad takej slekcie je kosáčiková anémia a malária • homozygoti HbS – kosáčiková anémia (f < 1) • homozygoti pre normálnu alelu – malária (f < 1) • heterozygoti HbS – zvýšená odolnosť proti malárii (f = 1)

12. malá selekčná výhoda heterozygotov zabezpečuje, že aj letálna recesívna alela sa udrží v populácii v nezanedbateľnej frekvencii (pri s1 = 0,2a s2 = 0,85je to až19 %) • taký mechanizmus sa predpokladá aj pri CF v Európe, aj keď konkrétny selekčný činiteľ nie je známy

13. Selekcia – pokr. Slekecia proti heterozygotom • rovnováha v takej populácii je len pri alelových frekvenciách p = q = 0,5 • ak p < 0,5 jeho frekvencia sa bude znižovať (a q sa zvyšovať) • ak p > 0,5 jeho frekvencia sa bude zvyšovať (a q sa znižovať) • v konečnom dôsledky alela, ktorej frekvencia je < 0,5 z populácie vymizne (a druhá sa v nej fixuje) • tento typ selekcie sa uplatňuje pri Rh inkompatibilite medzi matkou a dieťaťom (matka Rh- a plod Rh+) • v súčasnosti ale už nemá veľký efekt (účinná liečba)

14. Migrácia • migrácia časti istej populácie do inej populácie mení iba genofond populácie, do ktorej migrácia nastala • vzniká zmiešaná populácia, v ktorej génová frekvencia bude daná váženým priemerom obidvoch frekvencií, a „váhami“ sú počty jedincov pochádzajúcich z pôvodných populácií qE = (nC qC + nD qD) / (nC + nD) • v súčasnosti v ľudských populáciách migrácia nepredstavuje významný faktor ovplyvňujúci génové frekvencie (v minulosti ale to mohlo byť významné – v období veľkých sťahovaní národov)

15. Génový posun (drift) • génový posun (náhodný genetický drift, Wrightov efekt) – uplatňuje sa v malých a izolovaných populáciách a má nepredvídateľný účinok • je to súbor náhodných zmien génových frekvencií v priebehu generácií • ak populácia aj v ďalších generáciách zachová malý efektívny rozsah, génové frekvencie podliehajú neprestajne náhodným výkyvom • môže to viesť k úplnej vymiznutiu jednej alely a fixácii druhej)

16. Génový posun (drift) – pokr.

17. Génový posun (drift) – pokr. • ak malá východisková populácia v priebehu ďalších generácií zväčšuje svoj efektívny rozsah, driftom dosiahnuté génové frekvencie sa v nej ďalej už udržujú na rovnakej úrovni • tento typ génového posunu sa označuje ako efekt zakladateľa (founder efekt) • príčina vysokých početností niektorých genetických ochorení v populáciách, ktoré vznikli z malých základných celkov • napr. u slovenských Romov alkaptonuria, kongenitálny glaukóm, retinitis pigmentosa a pod.

18. Genetické izoláty • ako genetický izolát sa označuje početne ohraničená populácia, ktorá je reprodukčne izolovaná od svojho okolia • väčšinou majú malú efektívnu veľkosť • ľudské izoláty vznikajú v podstate z dvoch príčin: • z geografických – ostrovy, vysokohorské údolia, oázy a pod. • zo sociálnych – ako je náboženstvo, etnická príslušnosť, kultúrna tradícia, národnosť a pod. • môžu byť disperzné v ostatnej populácii, ale reprodukčne od nej izolované (napr. Romovia) • v malých genetických izolátoch sa uplatňuje genetický drift a inbríding • obidva tieto činitele zvyšujú početnosť homozygotov (recesívne ochorenia) • v súčasnosti nastáva takmer na celom svete rozpad izolátov (aj na Slovensku) (zvyšuje sa podiel exogámnych manželstiev)