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Qu’a-t-on appris sur la circoncision depuis les essais randomisés ?

Qu’a-t-on appris sur la circoncision depuis les essais randomisés ?. Bertran Auvert Université de Versailles Saint-Quentin (UVSQ, France) UMRS-1018 (Villejuif, France) AP-HP Hôpital Ambroise-Paré (Boulogne , France) Institut Universitaire de France.

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Qu’a-t-on appris sur la circoncision depuis les essais randomisés ?

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Presentation Transcript

  1. Qu’a-t-on appris sur la circoncision depuis les essais randomisés ? Bertran Auvert Université de Versailles Saint-Quentin (UVSQ, France) UMRS-1018 (Villejuif, France) AP-HP Hôpital Ambroise-Paré (Boulogne , France) Institut Universitaire de France Séminaire de recherche de l'ANRS, Institut Pasteur, Paris, 5-6 mai 2011

  2. 60%(33-76) 1 Auvert et al. PLoS Med 2005(11): e298 South Africa (ANRS 1265) Orange Farm 1 59%(30-76) Bailey et al. Lancet 2007; 369: 643–56 Kenya (NHI) 1 51%(14-82) Gray et al. Lancet, 2007, 657–66 Uganda (NHI) Impact de la circoncision sur le VIH : Évidencedes études observationnelleset RCTs chez les adultes Risk reduction (%; 95%CI) 15 Weiss et al. AIDS 2000, 14:2361-70 Overall 58%(48 - 66) 60 85 80 70 50 0 Efficience ou efficacité ? Randomisation, ITT mais ouvert

  3. Recommandation de l’OMS • 2007 Consultation internationale de l’ONU-SIDA • Recommandation du 28 mars 2007: • La circoncision masculine doit maintenant être reconnue comme une mesure efficace de prévention du VIH • ... dans les pays de forte prévalence du VIH et de faible prévalence de la circoncision. Acceptée?

  4. Impact potentiel de la circoncision sur l’infection à VIH en Afrique Sub-saharienne • Durant les 10 prochaines années, en Afrique Sub-Saharienne, MC pourrait prévenir: 2.0(1.1-3.8)million de nouvelles infections à VIH (hommes et femmes) 0.3(0.2-0.5) million de décès prématurés (hommes et femmes) • Pour les 10 années suivantes : 3.7(1.9-7.5) million de nouvelles infections à VIH (hommes et femmes) 2.7 (1.5-5.3)million de décès prématurés (hommes et femmes) • Réduction potentielle de 50% • de l ’épidémie africaine ! • (hommes, femmes et enfants) PLoS Med 2006 3(7): e262.

  5. Cost of 1 AMC=US$32 (20 min.) Cost of the roll-out (to reach 85% MC prevalence) Cumulative net cost (after adjustment for averted HIV medical costs) Auvert et al. Plos One, 2008 Cost per HIV infection averted (cost-effectiveness) Number of circumcisions to prevent one HIV infection Kahn et al. Plos Med, 2006

  6. Gravure du tombeau d’Ankhmahor (6e dynastie, entre -2300 et -2200), Saqqarah La circoncision est mentionnée au Ve siècle av. J.-C. par Hérodote, qui l’évoque dans le second livre de ses Histoires et en attribue la paternité aux Égyptiens pour des raisons d’hygiène. Les musulmans sont arrivés en Afrique en 658, bien après la circoncision. 2/3 des Africains sont circoncis 35 millions d’adultes sont concernés

  7. Effet sur l’acquisition du VIH chez les femmes et les MSMs • Effet de MC sur la transmission aux femmes • Pas de preuve d’un effet sur l’acquisition du VIH ( Wawer et al. Lancet, 2009; Weiss et al. Lancet Infect Dis , 2009) • Risque d’acquisition augmenté si la période d’abstinence post-circoncision est non respectée (Wawer et al. Lancet, 2009) • Réduction du risque d’acquisition de Trichomonas vaginalis, vaginose bactérienne et ulcères génitaux(Wawer et al. Lancet, 2009; Gray et al. Am J Obstr Gynecol, 2007) • Effet de MC chez MSMs Pas d’effet sur l’acquisition du VIH(Millet et al. JAMA, 2009) Possible réduction du risque de syphilis(Templeton et al. JID, 2009)

  8. Résultats du suivi de l’essai randomisé mené à Kisumu, Kenya L’effet protecteur sur l’acquisition du VIH de la circoncision masculine des hommes adultes persiste pendant au moins 54 mois XVIII International AIDS Conférence, Vienna, 2010, July 18-23. Late breaker poster FRLBC101.

  9. Résultats du suivi de l’essai randomisé mené à Rakai, Uganda Effet à long terme de la circoncision masculine sur l’incidence du VIH et sur les comportements sexuels dans une étude de surveillance menée à la suite de l’essai randomisé • Efficacité de la circoncision contre le VIH estimée à 68% (95%CI 35 to 85) • L’efficacité observée de la circoncision est comparable à l’efficience de la circoncision contre le VIH obtenue dans l’essai randomisé. • CROI 2011 Paper #36.

  10. Le risque d’acquisition du VIH augmente t-il si la période d’abstinence sexuelle post circoncision n’est pas respectée? • Étude analysant l’ensemble des données des 3 essais cliniques randomisés sur la circoncision masculine • La majorité des hommes respectent la période d’abstinence recommandée • Pas d’évidence que les relations sexuelles précoces soient associées avec une élévation du risque du VIH, mais puissance limitée • AIDS. 2009 Jul 31;23(12):1557-64.

  11. Effet sur le comportement • De nombreuses études ont été menées et aucune n’a détecté d’effet de la circoncision sur le comportement sexuel • Rakai, suivi après l’essai randomisé: • Pas d’évidence de compensation de risque associée avec la circoncision (CROI 2011 paper #36) • Kisumu, études qualitatives: La grande majorité des répondants déclarent ne pas avoir modifié leur comportement sexuels PLoS One. 2010 Aug 25;5(8). pii: e12366. • Pas d’association entre la compensation de risque et la circoncision à Kisumu, Kenya • PLoS One. 2008 Jun 18;3(6):e2443. • Étude de cohorte au Kenya chez les hommes nouvellement circoncis pendant la première année suivant leur circoncision: Pas d’adoption de comportements sexuels plus à risque que les hommes non circoncis J Acquir Immune Defic Syndr. 2007 Jan 1;44(1):66-70.

  12. Virus herpes Simplex-2 (HSV-2) Effet protecteur démontré contre le HSV-2 chez les hommes: Ouganda Adjusted hazard ratio 0.72(95% CI: 0.56 -0.92). N Engl J Med. 2009 Mar 26;360(13):1298-309. Afrique du Sud La circoncision masculine réduit significativement la probabilité d’acquérir le HSV-2: 0.59(95% CI: 0.36-0.91) AIDS. 2009 Jan 28;23(3):377-383.

  13. Papillomavirus Humain (HPV) • Afrique du Sud • La prévalence du HPV à haut risque dans le groupe expérimental et dans le groupe contrôle est de 14.8% (94/637) et 22.3% (140/627), respectivement, • PRR de 0.66; 0.51-0.86, p = 0.002. • J Infect Dis. 2009 Jan 1;199(1):14-9. • Ouganda • Male circumcision reduces the incidence of multiple HR-HPV infections. • RR, 0.67; 95% CI, 0.51-0.89; P = .006 • J Infect Dis. 2010 May 15;201(10):1455-62. • - L’incidence du HPV à haut risque chez les femmes est plus basse dans le groupe expérimental que dans le groupe contrôle Incidence rate ratio= 0.77; 0·63-0·93, p=0·008 • Lancet. 2011 Jan 15;377(9761):209-18. • La circoncision des hommes infectés par le VIH n’a pas d’effet sur la transmission des HPV à haut risque à leur partenaires féminins. • Lancet Infect Dis. 2011 Apr 11

  14. Plausibilité biologique • Cellules cibles du VIH sur la surface interne du prépuce • Espace sous préputial est un environnement propice à la survie et multiplication des pathogènes Efficient HIV-1 transmission occurs following 1 hr of polarized exposure of the inner, but not outer, foreskin to mononuclear cells highly infected with HIV-1. Am J Reprod Immunol. 2011 Mar;65(3):284-91 Mucosal Immunol. 2010 Sep;3(5):506-22. Abundant expression of HIV target cells and C-type lectin receptors in the foreskin tissue of young Kenyan men. Am J Pathol. 2010 Jun;176(6):2798-805. Cellules cibles du VIH Pénis non circoncis Pénis circoncis Espace sous-preputial

  15. Acceptée comme mesure de prévention? Seule méthode de prévention de la transmission hétérosexuelle validée par des essais randomisés Par les scientifique ? Par les populations africaines ? Par les activistes africains ? Par les agences internationales ? De l’acquisition (par VIH-) Comportement sexuel (A+B) Préservatifs (C) Dépistage Microbicides (ARV…) vaginaux ♀ Barrières cervicales (actives ou passives) ♀ Circoncision ♂ Prophylaxie pré-exposition / post-exposition (ARV) Traitement des IST (HSV-2…) Vaccin préventif De la transmission (par VIH+) Dépistage Traitement des IST Préservatifs Traitement des personnes infectées (ARV) De l’apparition du SIDA(par VIH+) ARV (dépistage, suivi médical) Vaccin thérapeutique

  16. Recherche opérationnelle chirurgicale Bophelo Pele model (ANRS-12126) PLoS Med. 2010 Jul 20;7(7):e1000309. 1 surgical center 4 surgical bays per doctor Task sharing Forceps guided method Operative assistants (nurses) for anesthesia and to help suture Use of electrocautery Friendly MC kit Simple paperwork (MC card) Short questionnaire Post-op instructions Follow-up visit

  17. Implémentation • Kenya: “Implementing Voluntary Medical Male Circumcision for HIV Prevention in Nyanza Province, Kenya: Lessons Learned during the First Year”. PLoS One. 2011 Apr 4;6(4):e18299. • South Africa: “A model for the roll-out of comprehensive adult male circumcision services in African low-income settings of high HIV incidence: the ANRS 12126 Bophelo Pele Project”. • PLoS Med. 2010 Jul 20;7(7):e1000309. • OMS • Plan nationaux • PEPFAR +++ • <106 pour 35 106 • Mobilisation politique ? Kenya, Botswana et le Swaziland: 80% en 5 ans! Formulation et implémentation d’interventions sur la généralisation de MC en cours dans 13 Pays d’Afrique Australe et de l’Est, identifiés comme pays prioritaires: Botswana, Kenya, Lesotho, Malawi, Mozambique, Namibie, Rwanda, Afrique du Sud, Swaziland, Tanzanie, Ouganda, Zambie et Zimbabwe

  18. Communication Radio Session d’information Engagement de la communauté Visite de foyers Brochures Exemple d’implémentation: ANRS-12126 à Orange Farm (Afrique du Sud) Recrutement Visite d’information Counseling pour hommes et femmes Minimum package de ONUSIDA MC chirurgie (OMS) Kit chirurgical jetable Anesthésie locale 3 équipes de 1 circonciseur et 5 infirmièr(e)s Task-sharing’

  19. Résultats préliminaires de l’étude d’efficacité en Afrique du sud (ANRS-12126) Acceptabilité du projet par la communauté Qualité des services jugée très bonne ou excellente par 93.3% des participants Chirurgie de MC 6 à 10 MCs par heure Temps moyen de 7.30 minutes par circonciseur et temps de procédure total de 20 minutes Capacité du centre: jusqu’à 150 MCs par jour Coût par MC ~30 Euros Sept 2010, ~20,000 MCs effectuée: Acceptation ~ 50% Évènements indésirables: 1.8% (sans dommages permanents ni décès) (Lissouba et al. PloS Med, 2010)

  20. Satisfaction Raison pour la circoncision PLoS Med. 2010 Jul 20;7(7):e1000309.

  21. Années à venir • Acceptation ? • Efficacité chez les hommes • Effet dans la population ? HIV, HPV, HSV-2) Rakai (BMGF-NIH) Kisumu (CDC-NIH) Orange Farm: (ANRS-12126) • Recherche opérationnelle sur les dispositifs Essai randomisé • Circoncision des enfants • Engagement politique des pays d’ Afrique ?

  22. Conclusion • Exemple d’étude multidisciplinaire: Épidémiologie, sciences sociales,biologie, économie de la santé, biomathématiques • Meilleure compréhension de l’épidémie à VIH en Afrique • Intervention chez les adultes et les enfants 1986: 1ère publication 2005: 1er essai randomisé 2007: Recommandations OMS 2010: Faisabilité 2011-2015: Généralisation ?Pas fait!

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