Christian G. Giske, MD Karolinska Institutet och Karolinska Universitetssjukhuset, Solna

1. P. aeruginosa, Acinetobacter och S. maltophilia: brytpunkter, resistens-mekanismer och terapialternativ Christian G. Giske, MD Karolinska Institutet och Karolinska Universitetssjukhuset, Solna

2. Nytt från EUCAST: karbapenemer

3. Nytt från EUCAST: cefalosporiner

4. Nytt från RAF: colistin

5. Vad händer med S. maltophilia? Sader HS, IJAC 2005;25:95 Venditti M, CMI 2001;7:37 Zelenitsky SA, DMID 2005;51:39

6. Vad händer med MDR Acinetobacter? MER >32 mg/L, COL 1 mg/L, TGC 2 mg/L Humanstudier av colistinkombinationer finns, men jämförelse med monoterapi saknas Kasiakou SK et al. AAC 2005;49:3136, Sobieszczyk ME et al. JAC 2004;54:566 In vivo djurstudier indikerar att kombinationsterapi är bättre än monoterapi Montero A et al. AAC 2002;46:1946

7. Vad händer med PDR gramnegativer? Falagas ME et al, BMC Infect Dis 2005;5:24

8. Förslag till hantering av stammar med svårt resistensmönster • TSU-resistent S. maltophilia • MIC-bestämning på colistin, moxifloxacin, ceftazidim • Om ej höggradigt resistenta och behandling anses indicerad kan alla 3 kombineras • Karbapenemresistent Acinetobacter • MIC-bestämning på colistin, imipenem, meropenem, pip/taz, tigecyklin • Kombinera colistin+imipenem/meropenem (även om höggradigt resistenta) + evt tillägg av rifampicin eller tigecyklin • Undvik tigecyklin monoterapi (osäkert kort) • Multiresistent P. aeruginosa • Om inget medel är S, försök kombinera colistin med minst resistenta betalaktam (evt med tillägg av rifampicin) • Även tillägg av ciprofloxacin kan övervägas • In vitro synergitesting kan utföras med Etest+ingjutning av antibiotika i agar (colistin) (Giske CG et al, ICAAC 2005)

9. Kombinationstesting hos Acinetobacter MH+0.125 mg/L colistin

10. Resistensmekanismer P. aeruginosa CAZ S PIT S CIP S GEN S MER S IMI R OprD- ändring (+ konstit. AmpC) • OprD: -Upptag av basiska aminosyror, imipenem og meropenem • -Imipenem MIC 8-32 mg/L (Livermore, JAC 2001) • -Meropenem MIC 2-4 mg/L • -17% mutationsrate vid imipenem monoterapi (Calandra et al, Lancet 1986) • -Hög imipenem-konsumption associerad med signifikant ökning • av resistensrate hos P. aeruginosa(Lepper et al, AAC 2002)

11. Resistensmekanismer P. aeruginosa CAZ S PIT S CIP I GEN S MER R IMI R MexAB- OprM hyperprod OprD- ändring (+ konstit. AmpC) + • nalB-mutation, selekteras av kinoloner och meropenem • Imipenem är ej substrat, endast meropenem • OprD-ändring krävs for full MER-resistens • nfxB-mutation, selekteras av kinoloner • Komplementärt system för karbapenemefflux • nfxC-mutasjon, selekteras av kinoloner • Koreglering med OprD, ingen imipenemefflux • Betydelse för aminoglykosidresistens • I liten grad för karbapenemer Köhler et al, CMI 2001

12. Resistensmekanismer P. aeruginosa CAZ R PIT R CIP R GEN S MER R IMI R OprD- ändring MexAB- OprM hyperprod AmpC- derepr/ ESBL + + MBL • MBL: -VIM/IMP/SPM/GIM/SIM • -Kan hydrolysera alla betalaktamer förutom monobaktamer • (aztreonam) (Poirel et al, Curr Pharm Biotechn 2002) • -Med EUCAST-brytpunkter: PIT/CAZ I eller R • AmpC: -Karbapenemer relativt stabile, MER>IMI>ERT (Livermore, ECCMID 2004) • ESBL: -Forekommer hos P. aeruginosa (klasse D og A) (Dubois, AAC 2002)

13. MIC-profil MBL-stammar (VIM-1,2,4) Giske CG et al, ECCMID 2006

14. Uppsummering P. aeruginosa 1 Klasse D: OXA. Klasse A: TEM, SHV, PER, VEB, GES

15. Resistensmekanismer Acinetobacter Efflux (Ade- ABC, Ade-DE) gyrA mutation Cefalo- sporinaser (kl A og C) CarO- ändring (alt PBP?) + + + CAZ R PIT R CIP R MER R IMI R OXA-23, 24, 51, 58 CarO+ efflux gyrA mutation + + gyrA mutation MBL Efflux + + Ribera et al, AAC 2004 Héritier et al, AAC 2003 Bou et al, JAC 2000 Lee et al, Emerg Infect Dis 2003 Siroy et al, AAC 2005 Woodford et al, IJAC 2006

16. Enzymatisk vs icke-enzymatisk karbapenemresistens • Enzymatisk resistens ett ökande klinisk problem • OXA hos Acinetobacter (Heritier C et al, AAC 2005;8:3198) • MBL hos P. aeruginosa (Walsh TR et al, CMR 2005;18:306) • Enzymatisk resistens kan spridas horisontellt • MBL och OXA carbapenemaser har beskrivits i Skandinavien, men problemets totala omfattning är inte känd • MBL hos P. aeruginosa(Giske et al, AAC 2003) och hos K. pneumoniae(Giske, icke-publicerade data) • OXA hos Acinetobacter från tsunamipatienter, men även förvärvad i Sverige (OXA-58) (Giske et al, ICAAC 2005) • MBL-stammar orsakar högre case-fatality rate än övriga imipenemresistenta stammar av P. aeruginosa • 228 imipenemresistenta stammar – CFR 25% vs 13% (p<0.05) (Laupland KB et al, JID 2005;192:1606)

17. Detektion av MBL Walsh TR et al, CMR 2005;18:306

18. Detektion av MBL med Etest Ratio: >256/6 = >64

19. Enzymatisk karbapenemresistens hos Acinetobacter • MBL-screening: alltid på Mueller-Hinton agar • Problem: OXA-karbapenemaser ger ofta IP/IPI = 8 (Segal H, JAC 2005;56:598) • OXA-karbapenemaser vanligare än MBL hos Acinetobacter i Europa • Ingen god screeningtest finns för OXA-karbapenemaser • OXA-PCR är troligen det bästa alternativt för screening av enzymatisk resistens hos karbapenemresistent Acinetobacter(Woodford N et al, IJAC 2006;27:351) • I OXA-negativa stammar kan det vara befogad att göra vidare undersökning med MBL-PCR • Stammar som har mycket hög IP/IPI-ratio kan också vara aktuella för MBL-PCR

20. Screening hos P. aeruginosa IMI/MER R, CAZ,PIT I/R MBL-screening positiv Till referenslab PCR VIM, IMP, SPM, GIM, SIM IP/IPI < 32 Positiv Negativ Negativ IP/IPI ≥32 Vidare undersökningar Karbapenemhydrolys

21. Screening hos Acinetobacter IMI och MER R Till referenslab OXA-PCR (23, 24, 41, 58) IP/IPI < 16 Positiv Negativ Negativ IP/IPI ≥16 MBL-PCR Vidare undersökningar