Pharmacologie des agents hypnotiques et analgésique s utilisés en réanimation

1. Pharmacologie des agents hypnotiques et analgésique s utilisés en réanimation Dr Gaëlle Steinmann

2. Objectifs de la sédation en réanimation (RPC SFAR-SRLF, 2000) • Améliorer le confort et la sécurité du patient et de son entourage • Permettre la réalisation d’actes thérapeutiques ou d’investigations diagnostiques dans des conditions optimales de confort et de sécurité • Améliorer certaines perturbations ou conséquences physiopathologiques liées à des pathologies spécifiques • Assurer une myorelaxation

3. Pharmacologie du sujet en état d ’agressionpauvreté de la littératureextrapolation de résultat d'étude d ’anesthésieprincipaux facteurs de variation:patient pathologie aigue: hypovolémie, hypoxie, atteintes hépatiques ou rénales réaction neuroendocriniennes de stress SIRS hypo/hyperthermie dénutrition,brûlurescomédications supports de fonctions: EER

4. Modifications pharmacocinétiquesvoie d ’administration des agents de sédation:voie IV; biodisponibilité de 100% et délai d ’action rapide: fiabilité, prédictibilité et titrationvoie orale: diminution de la vidange G, du transit intestinal et de du débit sanguin splanchnique: diminution de l ’efficacité de la voie oraleeffet de première passage hépatique (midazolam): majoration de l’effet du médicament par diminution du métabolisme hépatique

5. voie d ’administration des agents de sédation 2: voiesous cutanée: délai et intensité de l ’effet très variablevoie intramusculaire souvent CIvoie intra rectale: troubles du transit et passage hépatiquevoie pulmonaire: anecdotique: xylocaïne pour la tolérance de la sonde IOT

6. Distributionvolume du compartiment central: V1 (sang et cerveau cœur foie rein): important pour l ’effet d ’un bolus, diminué chez les patients en état de chocconcentration augmentée si réduit: conséquences hémodynamique et ventilatoires

7. Distribution2 volume à l ’état d ’équilibre: VdSS volume virtuel ou le médicament diffuse lorsque l ’état d ’équilibre est atteint au niveau plasmatiquedépend: de la proportion de masse grasse pour les agents lipophiles (sufentanyl et personnes âgées: augm VdSS) de la fixation protéique pour les agents hydrophiles ( morphine et œdème, sepsis, altération circulatoire régionale: augm VdSS) CE VOLUME CORRESPOND A UN RESERVOIR DE STOCKAGE; facteur d ’augmentation de la durée d ’action des agents thérapeutiques

8. Distribution 3fixation protéique:albumine(thiopental, midazolam, propofol): fréquemment diminuée (hémorragie, dilution, dénutrition, atteinte hépatique): augmentation de la forme libre donc des effets pharmacologiques des médicaments fortement liés aux protéines.α1-glycoprotéïne acide (fentanyl, alfentanil, sufentanil)

9. Distribution 3 pH sanguin: détermine le degré de ionisation des agents thérapeutiques; seule la forme non ionisée franchit les membranes biologiques. Acides et bases faibles (pKa proche du pH physiologique): petite variation pH entraîne de fortes variations de l’ionisation. Sites de compétitions entre différents molécules exogènes et endogènes au niveau de la fixation protéique: risque d’augmenter la fraction libre d’un médicament par l’administration d’un autre.

10. Métabolisme et éliminationmodèle à 3 ou 2 compartimentsprincipaux sites de métabolisation: hépatiques et rénauxatteinte fréquente: diminution de la clairance de nbx pdts: retard d’élimination de la molécule mère accumulation de métabolites actifs (morphine) accumulation de métabolites toxiques

11. Métabolisme et élimination 2 • cytochrome p450(midazolam, alfentanil, sufentanil…) variabilité interindividuelle diminution activité dans de nbses circonstances: jeune, dénutrition, sepsis, hypoxie induction enzymatique:carbamazepine, phénobarbital, phénytoine, rifampicine, spironolactone, tabac inhibition enzymatiques: dépakine, cimetidine, erythromycine, isoniazide, metronidazole

12. Métabolisme et élimination 3 • intérêts des agents ayant métabolisme par organe indépendant: mécanismes non enzymatiques: voie Hoffman (atracurium, cisatracurium) estérases non spécifiques (remifentanil): comportement cinétique plus prévisible mais sensibilité thermique+++

13. Métabolisme et élimination 3Durée d’action • T1/2 bêta: demi vie d’élimination terminale très allongée en réanimation/ anesthésie Peu pertinent pour estimer la durée d’action clinique • T1/2 contextuelle: temps nécessaire pour observer une diminution de 50% de la concentration d’un agent anesthésique

14. Modifications pharmacodynamiques • Concentration au site d’action (cerveau, moelle épinière) • Compartiment effet: retard d’action par rapport au pic de [ ] plasmatique: hystérèse: constante pharmacocinétique ke0 Midazolam/ fentanyl sufentanil % EFFFET Propofol/ kétamine Alfentanil: remifentanil temps

15. Agent de sédation idéal • Hydrosoluble, non irritant, stable en solution, non absorbé par les matériels de perfusion, pré conditionné • Puissant, non allergisant et non toxique • Délai d’action et d’élimination rapides, métabolisme organe indépendant • Effet relié à la concentration • Absence de métabolites actifs ou toxiques • Absence d’interaction chimique, pharmacodynamique avec les autres agents • Faibles coût

16. Propriétés communes aux anesthésiques intraveineux • Récepteur GABA-A: potentialise action ac gamma aminobutyrique neurotransmetteur inhibiteur SNC (canaux chlorés • Effets centraux : • besoins métaboliques du cerveau •  débit sanguin cérébral • anticonvulsivants • Effets respiratoires • dépression de la commande centrale • préservent la vasoconstriction pulmonaire hypoxique

17. Les benzodiazépines • Récepteurs GABA A : ouverture canaux chlorés • myorelaxant par action centrale • Amnésiant • Anticonvulsivants • Index thérapeutiques élevés • Effets hémodynamiques modérés (action VD par modification non spécifique de l’activité adrénergique): mauvaise tolérance des bolus en cas d’hypovolémie • Altération contrôle VAS

18. CH3 N N N F Cl Midazolam :Propriétés physico-chimiques • Benzodiazepine hydrosoluble à pH 3.5 par ouverture du cycle imidazolé • pKa : 6.15 • Liaison à l ’albumine 96% Activation du récepteur GABA-A

19. Pharmacocinétique et pharmacodynamie du midazolam • Vss # 100 L • Clairance métabolique # 0.5 l/min (intermédiaire) • Cytochrome P450 et glucuronoconjugaison • Un métabolite actif (aOH-MDZ) peut poser des problèmes lors de sédations prolongées • Effet de premier passage hépatique 50%. • Délai d’action long (plusieurs minutes pour le début de l’action) et effet prolongé (90 minutes après une dose unique) • Variabilité interindividuelle +++

20. Midazolam: Variabilité interindividuelle vieillissement et obésité: augmentation du VD par accumulation dans le tissu adipeux et augmentation T1/2 défaillance hépatique fumeur: augmentation de la clairance

21. Effets sur le S.N.C. • Réduction des besoins métaboliques du cerveau • Diminution du débit sanguin cérébral dont l’autorégulation est maintenue • Diminution de la PIC • Anticonvulsivant

22. Effets hémodynamiques • Chute de pression artérielle principalement due à une vasodilatation artérielle et veineuse • mal toléré en cas d’hypovolémie • Dépression associée du baroréflexe : peu de tachycardie • Préserve l’autorégulation de la circulation coronaire • Effets dose-dépendants avec plafond

23. Effets respiratoires • Dépression respiratoire concentration dépendante • Apnée transitoire lors de l’induction en bolus, centrale d ’abord, puis obstructive (importance +++ car effet prolongé et utilisation fréquente sans contrôle des voies aériennes)

24. Autres effets • Effet myorelaxant d’origine centrale

25. Effets indésirables • Très peu d ’effets indésirables intrinsèques • Somnolence résiduelle prolongée • Apnées obstructives • Surdosages relatifs (sujets âgés +++)

26. O N CH3CH2 S 5 2 N O CH3 Thiopental :Propriétés physico-chimiques • Apparu en 1934 • Barbiturique soufré • pKa 7.6  en grande partie non ionisé au pH physiologique • Hydrosoluble sous forme de sels • Poudre à dissoudre (eau ou NaCl mais pas Ringer lactate) • Solution très alcaline (pH >10) risque de nécrose tissulaire • précipitation avec les solutions acides (curares) • Concentration recommandée : 2.5% chez l ’adulte, 1% chez l ’enfant CH3(CH2)2CH Activation du récepteur GABA-A

27. Pharmacocinétique du thiopental • Liaison à l’albumine saturable aux fortes concentrations (effet bolus) • Transfert rapide et bref au site d ’action + distribution initiale rapide  effet rapide et bref d ’une dose unique • Clairance métabolique # 250 ml/min • oxydation par les cytochromes P450 (E  15%) • élimination saturable, dépendante de la clairance intrinsèque • Pas de métabolite actif • Accumulation +++ en cas de réinjection ou de perfusion

28. Effets sur le S.N.C. • Réduction des besoins métaboliques du cerveau • Diminution du débit sanguin cérébral • Diminution de la PIC • La PPC dépend de la PAM • Anticonvulsivant Hypnotique de référence en neuroréanimation pour la prise en charge HIC réfractaires

29. Effets respiratoires • Apnée transitoire (80% des cas) lors de l’induction en bolus • Dépression persistante de la commande ventilatoire • Dépression très modérée des réflexes glottiques ne permet pas l ’intubation sans curares aux doses habituelles

30. Effets indésirables • Contre-indiqué en cas de porphyrie aiguë intermittente • Administration extra-vasculaire entraîne une nécrose tissulaire • Administration intra artérielle entraîne un spasme +++ et une ischémie d’aval • Anaphylaxie exceptionnelle

31. OH (CH3)2CH (CH3)2CH Propofol :Propriétés physico-chimiques • Propofol • PM = 178 • liposoluble • pKa = 11 • liaison à l’albumine # 98% • Diprivan • Émulsion lipidique 10mg/ml • Isotonique - pH neutre • En France, pas de conservateur • Ne doit pas être congelé • Ne pas utiliser de filtre antibactérien Activation du récepteur GABA-A

32. Effets sur le S.N.C. • Réduction des besoins métaboliques du cerveau • Diminution du débit sanguin cérébral dont l’autorégulation est maintenue • Diminution de la PIC • La PPC dépend de la PAM • Anticonvulsivant

33. Effets hémodynamiques • Chute de pression artérielle (20 - 30%) à l ’induction principalement due à une vasodilatation artérielle et veineuse • très mal toléré en cas d’hypovolémie • Dépression associée du baroréflexe : pas de tachycardie • Action sur la contractilité myocardique du cœur entier reste objet de débat

34. Effets respiratoires • Dépression respiratoire concentration dépendante, permet la ventilation spontanée. • Apnée transitoire • Dépression des réflexes glottiques • Préservation de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique • Broncho-dilatateur

35. Effets indésirables • Douleur à l’injection (prévention par administration conjointe de lidocaïne 0.1 mg/kg) • Réaction anaphylactique rare • Transmission d’agents pathogènes (a justifié l’introduction de conservateurs (EDTA, sulfites) dans certaines formulations)

36. Choix d’un hypnotiqueWalder et al. (anesth analgesia 2001;92:975-83)• 27 essais randomisés incluant 1624 patients• Extubation plus précoce (2.2h) avec le propofolvs midazolam pour des durées de ventilation < 36h.• Pas d’impact sur la durée de séjour enréanimation ni sur la mortalité• Plus d’hypotensions et d’hypertriglycéridémiesavec le propofol

37. morphiniques Choix d’un morphinique • Les deux agents les plus utilisés en Europe en 2001 étaient la morphine et le fentanyl (Soliman et al, BJA 2001) • Le meilleur critère de choix serait un bénéfice démontré en termes – de devenir du patient (réduction de durée de séjour ou de ventilation mécanique) – D’amélioration du confort et/ou de la sécurité du patient

38. généralités Index de diffusibilité: Fraction diffusible (non ionisé, non fixé aux protéines: pKa, fixation prot), liposolubilité, inverse volume du compartiment central remifentanil=alfentanil > sufentanil > fentanyl > morphine demi vie elimination et clairance: volume de distribution d ’autant plus grand que liposolubilité importante fentanyl > sufentanil > remifentanil / alfentanil importance DSH pour fenta et sufentacyt P450 alfentanil esterases sanguine pour rémifentanil +++

39. Morphine: l’agent de référence– Maniabilité délicate – Variabilité importante inter et intra-patients – Retentissement hémodynamique – Risque d'accumulation– Synergie avec le paracétamol – Effets secondaires

40. morphine • La moins liposoluble: délai action long • durée action longue • histaminolibération • variabilité interindividuelle des effets +++ : • âge, acidose, IHC, ins rénale et accumulation métabolites glucuronoconjugués ayant effets analgésiques à forte concentration • métabolisme hépatique : glucuroconjugaison métabolites inactifs • élimination urinaire

41. fentanyl • 50 fois plus actif/ morphine • très liposoluble, volume de distribution +++: accumulation et T1/2 contextuelle importante • métabolisme hépatique ; monooxygénase: • peu influence ins rénale/ IHC +++ • effets cardiovasculaire modestes

42. sufentanil • 5 à 6 fois plus puissant que fenta • index thérapeutique 90 fois > fenta • stabilité hémodynamique • moins d ’accumulation • 0.75 à 1 g/kg/h VC, 0.25 à0.35 g/kg/h VS

43. remifentanil • Index de diffusion rapide • métabolisme spécifique: estérase plasmatique intéressant en réanimation: métabolisme non influencé par métabolisme rénal ou hépatique • variabilité interindividuelle faible • décroissance des concentrations plasmatique et au niv compartiment effet plus rapides que tous les autres morphiniques: demi vie contextuelle la plus courte et qui n ’augmente pas avec la durée de perfusion ( 3min 50 min pour 3h perf alfentanil) • O,O5 à 0,2 g/kg/mn • Quid de l’hyperalgésie, maniabilité difficile

45. Effets secondaires des morphinomimétiques• Dépression ventilatoire majeure Incompatible avec le sevrage le plus souvent Dépression centrale Réduction de compliance thoracique• Tolérance hémodynamique Eviter les bolus• Troubles digestifs, rétention urinaire• Toxicomanie = non• Tolérance aiguë = oui

46. Stratégies thérapeutiques (RPC) • Sédation < 24 h: – Propofol (2-5 mg/h) – Fentanyl (0.1-0.3 mg/h) ou Morphine (1-5mg/h) • Sédation > 24 h: – Midazolam 2-6 mg/h – Fentanyl ou Morphine

47. Conclusion: recommandations pour une bonne utilisation des techniques de sédation • L’indication de la sédation toujours tu discuteras • La pertinence de cette indication, quotidiennement tu réevalueras • Les medicaments qui te sont familiers, tu prescriras préférentiellement • Les posologies les plus faibles en administration lente toujours tu considereras • Patient tu seras et aux réactions du malade, tu t’adapteras • D’associations dangereuses (H + M en VS) tu refuseras la prescription • Comme une camisole chimique , la sedation tu ne considereras pas • Le cout de la sédation te concernera mais point ne t’obnubilera • L’utilisation des techniques non médicamenteuses , toujours tu envisageras • La surveillance clinique de ton patient, ton credo tu feras