Asthme Aigu Grave Pharmacologie Bronchique Humaine Service de Réanimation Médicale HEGP Paris

1. Asthme Aigu GravePharmacologie Bronchique HumaineService de Réanimation MédicaleHEGP Paris

2. Asthme Aigu GravePharmacologie Bronchique Humaine Traitements broncho-dilatateurs Agonistes 2-adrénergiques et Adrénaline Anticholinergiques Inhibiteurs des phosphodiestérases (IPDE) Magnésium Kétamine Traitements anti-inflammatoires Corticostéroïdes Antileucotriènes

3. Traitements Broncho-dilatateursCibles membranaires (muscle lisse)

4. Agonistes 2-adrénergiques • 2-agonistes de courte durée d’action : Terbutaline, Salbutamol, Albutérol, Fénotérol • Mélanges racémiques d’énantiomères (R)- et (S)- • Effets pro-inflammatoires de l’isomère (S)- (Page, J Allergy Clin Immunol 1999; Dhand, AJRCCM 1999) ? • Affinité du composé (R)- pour le récepteur 2 50 fois supérieure • Utiliser des solutions spécifiques pour aérosols (ne pas diluer) :  particule sèche =  goutte aérosol x C : concentration des particules dans la solution à aérosoliser  : densité des particules sèches

5. Agonistes 2-adrénergiquesModalités d’administration au cours de l’AAG • Voie inhalée  voie IV(Salmeron, AJRCCM 1994) • Nébulisations continues et intermittentes ? • Continue > intermittente (Shrestha, Chest 1996) • Pas de différence(Besbes-Ouanes, Ann Emerg Med 2000) • Gaz propulseur : • Oxygène (6 à 8 L / min) • Héliox non recommandé en routine (Rodrigo, Chest 2003) • Voie IV réservée au détresse vitale (patient ventilé) : débuter à 1 mg/h

6. Agonistes 2-adrénergiquesEffets secondaires au cours de l’AAG • Aggravent transitoirement l’hypoxie : vasodilatation pulmonaire, augmentation du débit cardiaque(Inwald, BMJ, 2001) nébuliser avec O2 • Tachycardie, tremblements • Ischémie myocardique • Hypokaliémie, allongement QT • Hyperlactatémie retardée : pas de valeur pronostique(Rabbat, Int Care Med 1998)

7. Agonistes 2-adrénergiquesRéponse clinique variable au cours de l’AAG

8. Agonistes 2-adrénergiquesMauvais « répondeurs » • Polymorphisme récepteur 2-adrénergique : allèle Arg/Arg du codon 16 (Israel, AJRCCM 2000; Taylor, Thorax 2000) • Activation continue du récepteur 2-adrénergique : •  Sensibilisation de l’appareil contractile du muscle lisse bronchique (Faisy, Am J Physiol Lung Cell Mol Biol 2002) •  Sécrétion de médiateurs de la neuro-inflammation (Faisy, Arch Pharmacol 2004) •  Perturbation de la relaxation du muscle lisse bronchique (Faisy, Am J Respir Cell Mol Biol 2005)

9. Place de l’Adrénaline Au cours de l’AAG Effet -agoniste : relaxation muscle lisse bronchique Effet -mimétique : limite la composante oedémateuse de l’obstruction bronchique Demi-vie très courte +++ Cumul des doses : problème de tolérance Non recommandée en aérosolisation Alternative aux Agonistes 2-adrénergiques en cas de choc (anaphylactique ++) : 0,2 – 0,3 µg/kg/min

10. Antagonismefonctionnel des récepteurs 2-adrénergiques Inflammation

11. Anticholinergiques • Récepteur M1 : transmission cholinergique ganglionnaire • Récepteurs M2 présynaptiques : rétrocontrôle de la libération d’ACh • Récepteurs M2 et M3 postsynaptiques : contraction muscle lisse • Ipratropium, Glycopyrolate : agents non sélectifs • Effets broncho-dilatateurs retardés et plus faibles que les 2-agonistes • Solution pour nébulisation (Ipratropium 0.5 mg)

12. Anticholinergiques • Études négatives(Ward, Br J dis Chest 1985; Higgins, Chest 1988; Summers, Chest 1990; Fitzgerald, AJRCCM 1994) • Études positives(Roesler, Acta Therapeutica 1987; Rebuck, Am J Med 1987; Bryant, Chest 1988; O’Driscoll, Lancet 1989; Rodrigo, Thorax 2005) • Effet broncho-dilatateur significatif si : • Administration précoce à forte dose (Rodrigo, Thorax 2005) • Patients avec DEP < 30% théorique (DEP < 100 L/min) • En association avec Albutérol (Rodrigo, Chest 2003) • Intéressant en cas de bronchospasme induit par les -bloquants ou les IMAO (Levy, Int Care Med 1998)

13. Autres broncho-dilatateursInhibiteurs des phosphodiestérases (IPDE)

14. Autres broncho-dilatateursInhibiteurs des phosphodiestérases (IPDE) THEOPHYLLINE • IPDE non spécifique  effets secondaires +++ • Index thérapeutique étroit  monitorage des taux sériques • Voie IV uniquement disponible dans l’AAG (0.9 mg/kg/h) • Pas d’effet additif aux 2-agonistes (Littenberg, JAMA 1988; Parameswaran, Cochrane Database Syst Rev 2000) • Peut être utilisée en cas d’échec des 2-agonistes IPDE SPECIFIQUES (3/4/5) • Peu d’effets secondaires • Anti-inflammatoires ? • Molécules en cours de développement

15. Autres broncho-dilatateursMagnésium • Interaction sur couplage récepteur 2-protéine Gs • Réduit l’activité des canaux Ca2+ membranaires • Stabilise la membrane musculaire lisse • Diminue le relargage d’ACh présynaptique • Bloque les canaux ioniques associés au récepteur NMDA • L’effet relaxant du Mg2+ ne dépend pas du taux sérique ( taux intracellulaire) préalable (Silverman, Chest 2002) • Administration : 2 g (15-20 mmol) en 30 min/sérum  • Voie aérosolisée (avec 2-agonistes) ? (Blitz, Cochrane Database Syst Rev 2005) Mg2+

16. Autres broncho-dilatateursMagnésium • Trois méta-analyses : Effets positifs marginaux sur DEP (McFadden, AJRCCM 2003) • Effet relaxant plus intéressant si DEP initial < 25% théorique (Silverman, Chest 2002) • N’influence pas la durée d’hospitalisation (Silverman, Chest 2002) • Effets secondaires : flush, léthargie, nausées, vomissements • Traitement de seconde ligne, peu efficace

17. Autres broncho-dilatateursKétamine • Anesthésique broncho-dilatateur et analgésiant • Antagoniste du récepteur ionotropique NMDA au glutamate : bloque l’issue intracellulaire de Ca2+ et Na+ effet relaxant • Dose charge : 2 mg/kg puis 0.5 mg/kg/h (patient intubé) • Effets sympathomimétiques • Effets psychotropes +++ • Pro-convulsivant • Association avec benzodiazépine ++ • Drogue de choix pour l’intubation, manier avec prudence

18. CorticostéroïdesInhibition de la synthèse des médiateurs de l’inflammation

19. Corticostéroïdes et inflammationTrans-activation et trans-répression Récepteurs cytosoliques Hsp 90 GC Dimère Monomère Cytosol Membrane nucléaire Noyau Inhibition de la transcription Activation de la transcription Cytokines (IL-1, IL-4, IL-5) Enzymes (PLA2, COX2) Facteurs transcription (NFB ++) Chémokines (RANTES, IL-8) Lipocortine 1 Inhibiteurs protéases Endopeptidase 24.11 I B ++ Effets métaboliques Effets anti-inflammatoires

20. Corticostéroïdes et récepteurs 2-adrénergiques

21. Corticostéroïdes et AAG • Traitement logique • Administration précoce de corticoïdes améliore les paramètres fonctionnels respiratoires de façon retardée (McFadden, AJRCCM 2003) • Effet sur recours à la ventilation mécanique, mortalité ? • Méthylprednisolone (Solumédrol*), hydrocortisone, fluticasone : activité anti-inflammatoire puissante ++ • Soludécadron* contient des sulfites • Susceptibilité à l’hydrocortisone des patients allergiques à l’aspirine

22. Corticostéroïdes et AAG • Voie IV et voie orale : efficacité identique (Levy, Int Care Med 1998; McFadden, AJRCCM 2003) • Voie inhalée : résultats contradictoires (Rodrigo, Chest 1999; McFadden, AJRCCM 2003) non recommandée • Doses élevées n’améliorent pas l’efficacité (Marquette, Eur Respir J 1995)  Dose recommandée : 1 mg/kg/j méthylprénisolone • Dose et type de corticoïde n’influencent pas la survenue d’une myopathie chez les AAG ventilés (Behbehani, Chest 1999) • Relais IV-Per os : dès que possible • Corticothérapie générale : 8 jours • Relais Per os-Voie inhalée : à partir de 40 mg d’équivalent prednisolone (McFadden, AJRCCM 2003)

23. Antileucotriènes

24. Antileucotriènes et AAG • Inhibiteur des récepteurs Cys-LT-1 (montelukast) • Voie IV non disponible en France • Amélioration du DEP en association avec 2-agonistes et corticoïdes per os (Camargo, AJRCCM 2003) mais malades peu sévères • Études complémentaires nécessaires • Intérêt dans l’asthme déclenché par l’aspirine : hyper- expression de LTC4 synthétase (Drazen, N Engl J Med 1999)