Choroby uwarunkowane genetycznie -wybrane zagadnienia

1. Choroby uwarunkowane genetycznie -wybrane zagadnienia Dr n med. Anna Zawadzka-Gralec

2. Genotyp a fenotyp Genotyp-informacja genetyczna warunkująca możliwość wystąpienia określonych cech, zakodowana w puli genów umiejscowionych w 22 parach autosomów i 1 parze chromosomów płciowych Fenotyp-zespół ujawnionych i dostępnych badaniu cech danego organizmu Tylko część informacji genetycznej zawartej w DNA ulega ekspresji fenotypowej. Geny stanowią swoisty potencjał, którego realizacja w znacznej mierze zależy od wpływu czynników środowiskowych.

3. Kategorie chorób wg Cartera 1.Choroby zależne przede wszystkim od konstytucji genetycznej (aberracje chromosomowe i choroby jednogenowe) 2.Choroby zależne zarówno od czynników genetycznych, jak i środowiskowych (choroby poligenowe np..cukrzyca, epilepsja, choroby alergiczne) 3.Choroby zależne przede wszystkim od czynników środowiskowych (choroby pasożytnicze, urazy)

4. Choroby genetyczne-skala problemu Każdego roku w Polsce rozpoznaje się chorobę uwarunkowaną genetycznie u co najmniej 20 000 dzieci 2-3% dzieci polskich jest dotkniętych chorobą genetyczną prowadzącą do upośledzenia umysłowego, kalectwa fizycznego lub wczesnego zgonu 0,6% żywo urodzonych noworodków ma aberracje chromosomowe 80% chorób o etiologii genetycznej ujawnia się do 20 rż 2/3 populacji w ciągu życia jest zagrożone wystąpieniem choroby o podłożu genetycznym (w tym choroby poligenowe)

5. Kryteria kliniczne uzasadniające podejrzenie choroby genetycznej u dziecka 1.obecność u dziecka dwóch lub więcej wad rozwojowych i/lub dysmorfii 2.upośledzenie umysłowe, szczególnie jeśli współistnieją zaburzenia metaboliczne lub obciążony jest wywiad rodzinny 3.występowanie w okresie noworodkowym i niemowlęcym trudności w karmieniu, zaburzeń łaknienia, śpiączki , kwasicy ketonowej lub zespołu tych objawów 4.opóźnienie rozwoju psychomotorycznego i/lub powiększenie narządów wewnętrznych następujące po okresie prawidłowego rozwoju dziecka 5. zaburzenia dojrzewania płciowego, pierwotny brak miesiączki, aspermia

6. Kryteria kliniczne uzasadniające podejrzenie choroby genetycznej u dziecka c.d 6. nieprawidłowy wynik badania przesiewowego w kierunku choroby metabolicznej 7. całkowita lub częściowa utrata słuchu lub widzenia o niewyjaśnionej etiologii 8. objawy niedoboru odporności 9. zmiany w obrębie skóry, włosów, układu kostnego niejasnego pochodzenia 10. zaburzenia krzepnięcia krwi

7. Klasyfikacja chorób uwarunkowanych genetycznie W zależności od typu i lokalizacji zmian w DNA wyróżnia się: • aberracje chromosomowe • choroby monogenowe • choroby poligenowe (wieloczynnikowe)

8. Aberracje chromosomowe Zmiany struktury chromosomów -delecja -inwersja -duplikacja -translokacja -pęknięcie centromeru -chromosom pierścieniowy -mikrodelecje Zmiany liczby chromosomów -poliploidie -aneuploidie

9. Aberracje chromosomowe Implikacje kliniczne Zarówno niedobór, jak i nadmiar materiału genetycznego zawsze ma poważne następstwa kliniczne Aberracje chromosomowe ujawniają się zawsze jako zespół objawów chorobowych , nigdy jako wada izolowana Na zespół objawów najczęściej składa się: -upośledzenie umysłowe -nieprawidłowy rozwój somatyczny -dysmorfia -wpółistnienie wad rozwojowych Aberracje chromosomów płci nie powodują tak ciężkich objawów klinicznych, jak aberracje autosomalne

10. Choroby spowodowane aberracją chromosomów Aberracje autosomów -z.Downa -z.Pataua -z.Edwardsa -z.Warkany’ego -z.kociego oka -z.Angelmana -z.cri –du-chat(z.krzyku kota) Aberracje allosomów -z.Turnera -z.Klinefeltera -z.XXX(superkobieta) -z.XYY(dawniej z.supersamca)

11. Zespół krzyku kota(cri-du-chatsyndrome)-jako przykład aberracji chromosomowej Częstość i etiologia Częstość 1:50 000 urodzeń Szacuje się, że zespół ten występuje u około 1% upośledzonych umysłowo pensjonariuszy zakładów pomocy społecznej Przykład aberracji strukturalnej- przyczyną występowania zespołu objawów klinicznych jest częściowa delecja krótkiego ramienia chromosomu 5 Aberracja może powstać de novo lub może być odziedziczona po rodzicu, który jest nosicielem translokacji zrównoważonej

12. Zespół krzyku kota(cri-du-chat syndrome)-cechy charakterystyczne Nazwa zespołu pochodzi od charakterystycznego płaczu przypominającego miauczenie kota, który stwierdza się u chorych w okresie noworodkowym Cechy fenotypowe chorych mała masa urodzeniowa upośledzenie umysłowe małogłowie, owalna twarz, zmarszczki nakątne, antymongoloidalne szpary powiekowe niedorozwój żuchwy nisko osadzone i zniekształcone małżowiny uszne oraz wyrostki przeduszne niekiedy wady serca przepukliny pachwinowe, przegroda odbytu deformacje kośćca bruzda poprzeczna dłoni

13. Zespół krzyku kota(cri-du-chat syndrome)-przebieg kliniczny Bez pośrednio po urodzeniu stwierdza się cechy dystrofii wewnątrzmacicznej oraz charakterystyczny koci płacz Zaburzenia oddychania, trudności w karmieniu oraz współistniejące wady rozwojowe najczęściej są przyczyną zgony chorych w okresie noworodkowym lub niemowlęcym Chorzy, którzy przeżyją pierwszych 12 miesięcy w kolejnych latach charakteryzują się głębokim upośledzeniem umysłowym oraz deformacjami kręgosłupa

14. Zespół krzyku kota(cri-du-chat syndrome)-ryzyko genetyczne Ryzyko ponownego urodzenia dziecka z zespołem cri-du-chat jest zależne od rodzaju mutacji (de novo lub aberracja odziedziczona) W przypadkach powstałych de novo ryzyko jest małe(około 1%) W przypadkach będących wynikiem translokacji zrównoważonej u jednego z rodziców ryzyko ponownego urodzenia dziecka z tym zespołem jest duże (3-15%)

15. Zespół krzyku kota jako przykład napiętnowania genomowego Zespól krzyku kota jest przykładem napiętnowania genomowego (ang. genomic imprinting) -jest to zjawisko różnej ekspresji genów w zależności od ich pochodzenia rodzicielskiego Jak wiadomo materiał genetyczny jest przekazywany potomstwu przez oboje rodziców, jeżeli u rodziców występuje zmutowany gen lub aberracja chromosomowa, to może ona zostać przekazana potomstwu, a pochodzenie (matczyne lub ojcowskie) takiego nieprawidłowego fragmentu DNA może powodować różne skutki kliniczne Brak informacji genetycznej pochodzenia ojcowskiego jest odpowiedzialny za wystąpienie zespołu cri-du-chat Innym przykładem napiętnowania genomowego jest delecja podcentromerowa ramion długich chromosomu 15-jeśli aberracja zostanie przekazana dziecku przez matkę (klinicznie zdrową) wówczas rozwija się zespół Angelmana, a jeśli aberracja zostanie przekazana dziecku przez ojca wówczas u potomka stwierdza się zespół Williego-Pradera

16. Choroby monogenowe Choroby spowodowane zmianami materiału genetycznego w obrębie pojedynczego genu mogą ujawnić się w różnym wieku i wykazują dużą zmienność objawów klinicznych. Choroby te dziedziczą się zgodnie z prawami Mendla. Sposoby dziedziczenia chorób jednogenowych: -autosomalne dominujące -autosomalne recesywne -recesywne sprzężone z płcią -dominujące sprzężone z płcią

17. Choroby monogenowe Choroby spowodowane zmianami materiału genetycznego w obrębie pojedynczego genu mogą ujawnić się w różnym wieku i wykazują dużą zmienność objawów klinicznych. Choroby te dziedziczą się zgodnie z prawami Mendla. Sposoby dziedziczenia chorób jednogenowych: -autosomalne dominujące -autosomalne recesywne -recesywne sprzężone z płcią -dominujące sprzężone z płcią

18. Choroby monogenowe o dziedziczeniu autosomalnym Choroby o dziedziczeniu autosomalnym dominującym choroba Recklinghausena zespól Marfana achondroplazja hipercholesterolemia rodzinna Choroby o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym fenyloketonuria galaktozemia mukowiscydoza

19. Choroby monogenoweo dziedziczeniu sprzężonym z płcią Choroby o dziedziczeniu recesywnym sprzężonym z chromosomem X daltonizm hemofilia A dystrofia mięśniowa Duchenne’a Choroby o dziedziczeniu dominującym sprzężonym z chromosomem X zespół ustno-twarzowo-palcowy I incontinenetia pigmenti krzywica hipofosfatemiczna witamino-D-oporna

20. Mukowiscydoza(Torbielowate zwłóknienie trzustki)ang.cysticfibrosis-jako przykład choroby monogenowej Częstość i etiologia Najczęstsza choroba o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym u osobników rasy kaukaskiej Częstość 1:2300-2500 urodzeń Przyczyną występowania heterogennego zespołu objawów klinicznych jest mutacja genu CFTR(ang. cysticfobrosistransmembrane regulator) zlokalizowanego na chromosomie 7 W wyniku mutacji dochodzi do zaburzenia transportu jonów chlorkowych przez błony komórkowe co prowadzi do zwiększenia lepkości śluzu (łac.mucus-śluz, viscid-lepki)

21. Mukowiscydoza(Torbielowate zwłóknienie trzustki)ang.cystic fibrosis-przebieg kliniczny Objawy kliniczne o różnym nasileniu występują od okresu noworodkowego do wieku dorosłego Wyróżnia się następujące postaci kliniczne choroby: -płucną -brzuszną -mieszaną Choroba jest nieuleczalna, ma charakter przewlekły i postępujący, co prowadzi do skrócenia czasu życia chorych na mukowiscydozę

22. Mukowiscydoza(Torbielowate zwłóknienie trzustki)ang.cystic fibrosis-obraz kliniczny Zaleganie lepkiego śluzu w układzie oddechowym, pokarmowym oraz rozrodczym prowadzi do rozwoju charakterystycznych objawów klinicznych choroby Układ oddechowy- męczący, uporczywy kaszel często od okresu niemowlęcego, nawracające zakażenia dolnych dróg oddechowych prowadzące do postępującego uszkodzenia układu oddechowego, obciążenia układu krążenia, rozwoju niewydolności oddechowej i przedwczesnego zgonu Przewód pokarmowy-u około 10% noworodków chorych na mukowiscydozę występuje niedrożność smółkowa (zatkanie dalszego odcinka jelita krętego gęsta , lepką smółką), która wymaga leczenia chirurgicznego Charakterystyczne dla mukowiscydozy jest upośledzenie drożności przewodów trzustkowych, które prowadzi do zwłóknienia i postępującej niewydolności narządu Układ rozrodczy-zaburzenia płodności

23. Mukowiscydoza(Torbielowate zwłóknienie trzustki)ang.cystic fibrosis-ryzyko genetyczne Ryzyko powtórzenia się choroby u rodzeństwa wynosi 25% Obecnie obowiązuje w Polsce badanie przesiewowe noworodków w kierunku mukowiscydozy

24. Choroby poligenowe Najliczniejsza grupa spośród wszystkich chorób uwarunkowanych genetycznie Szacuje się, że choroby poligenowe mogą dotyczyć 5%populacji do 25 roku życia 20% wszystkich wad rozwojowych i 1/3chorób przewlekłych w populacji dorosłych jest uwarunkowanych poligenowo Wady wrodzone uwarunkowane poligenowo zawsze są wadami izolowanymi Czynnik genetyczny w tej grupie schorzeń decyduje nie o chorobie, ale o skłonności (predyspozycji) do choroby Do ujawnienia się choroby dochodzi w wyniku - istnienia predyspozycji genetycznej (nie jeden, ale liczne geny) -oraz oddziaływania czynników środowiskowych. Im silniejszy czynnik środowiskowy, tym liczniejsza będzie grupa osób, u których ujawnią się objawy choroby

25. Choroby poligenowe-przykłady kliniczne Wady wrodzone: wady serca rozszczep wargi i/lub podniebienia stopy końsko-szpotawe choroba Hirschprunga choroba Pertesa wady ośrodkowego układu nerwowego wrodzone zwężenie odźwiernika Choroby przewlekłe: choroby atopowe łuszczyca schizofrenia padaczka nadciśnienie tętnicze

26. Dziedziczenie mitochondrialne Zasadnicza część materiału genetycznego podlegającego dziedziczeniu znajduje się w jądrze komórkowym, jednak pewna pula genów umiejscowiona jest w mitochondriach Obecność mitochondriów w żeńskich komórkach płciowych powoduje, że zmiany w obrębie mitochondrialnego DNA są przekazywane potomstwu wyłącznie przez matkę (komórki płciowe męskie nie zawierają tych organelli)-dlatego ten sposób dziedziczenia bywa nazywany dziedziczeniem matczynym Defekty w obrębie mitochondrialnego DNA są przekazywane zarówno synom(XY), jak i córkom (XX), ponieważ jeden chromosom X zawsze jest pochodzenia matczynego W 1988 roku po raz pierwszy udowodniono, że defekt chromosomu mitochondrialnego jest przyczyna choroby (zanik nerwu wzrokowego typu Lebera)

27. Zespół Leigha-jako przykład dziedziczenia matczynego Zespół Leigha , encefalopatia dziecięca zmartwiająca (ang. subacute necroticans encephalopathy) Zaburzenie o nieustalonym patomechanizmie, rozpoznane na podstawie typowego obrazu anatomopatologicznego, który obejmuje się martwicę neuronów w okolicy pnia mózgu i rdzenia przedłużonego z proliferacją naczyń Klinicznie zespół ujawnia się około 6m.ż wymiotami, zahamowaniem wzrostu, napadami hiperwentylacji, hipotonią mięśniową, oczopląsem Skóra niemowlęcia jest cienka, pokryta delikatnym meszkiem, potliwa W badaniach laboratoryjnych stwierdza się zwiększenie stężenia mleczanu i alaniny w surowicy oraz w płynie mózgowo-rdzeniowym Początkowo występuje zasadowica oddechowa(hiperwentylacja), która stopniowo przechodzi w kwasice oddechowo-metaboliczną (faza bezdechów) Rokowanie jest niepomyślne, zgon następuje na skutek niewydolności oddechowej

28. Poradnictwo genetyczne-definicja wg Fresera Poradnictwo genetyczne to działanie mające na celu udzielenie informacji w związku z wystąpieniem lub ryzykiem wystąpienia choroby genetycznej w rodzinie Jest to forma specjalistycznej pomocy medycznej, a optymalnym czasem na udzielenie porady genetycznej jest okres przed planowaną ciążą

29. Poradnictwo genetyczne-cele 1. dostarczenie pełnej informacji o rozpoznanie chorobie genetycznej, jej przebiegu oraz istniejących możliwościach terapii 2. przekazanie informacji o ryzyku jej ponownego wystąpienia u potomstwa oraz o możliwościach zmniejszenia tego ryzyka 3. zmniejszenie częstości występowania chorób genetycznych w populacji

30. Poradnictwo genetyczne-wskazania 1. narażenie ciężarnej na działanie teratogenu 2. pokrewieństwo pomiędzy małżonkami(partnerami) 3. występowanie określonej choroby genetycznej w wywiadzie rodzinnym 4. urodzenie dziecka z izolowaną wada wrodzoną (np.rozszczep wargi, wada serca, wada cewy nerwowej) 5.urodzenie dziecka, u którego wystąpiła choroba o niejasnej etiologii i niejasnym obrazie klinicznym, zwłaszcza jeśli rodzina zagrożona jest rozpadem z tego powodu 6.wątpliwości dotyczące zasadności i wskazań dotyczących wykonania badań prenatalnych w istniejącej lub planowanej ciąży

31. Literatura 1. Krystyna Kubicka, Wanda Kawalec, Pediatria, PZWL, Warszawa 2003, rozdział 6 Choroby genetyczne 2.Bolesław Górnicki, Barbara Dębiec, Jan Baszczyński, Pediatria, PZWL, Warszawa 1995, rozdział 13 Najczęstsze choroby wrodzone 3. Anna Dobrzańska, Józef Ryżko, Pediatria, Urban&Partner, Wrocław,2005, rozdział 2 Genetyka