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Sepsi e disfunzione d’organo: definizioni e meccanismi fisiopatologici

Sepsi e disfunzione d’organo: definizioni e meccanismi fisiopatologici. Dott. Marco Marietta Divisione di Ematologia Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena. A rapid assay for the detection of circulating D-dimer is associated with clinical outcomes among critically ill patients.

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Sepsi e disfunzione d’organo: definizioni e meccanismi fisiopatologici

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Presentation Transcript

  1. Sepsi e disfunzione d’organo: definizioni e meccanismi fisiopatologici Dott. Marco Marietta Divisione di Ematologia Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena

  2. A rapid assay for the detection of circulating D-dimer is associated with clinical outcomes among critically ill patients. Kollef MH, Eisenberg PR, Shannon W.Crit Care Med. 1998 Jun;26(6):1054-60.

  3. Kollef MH et al, Crit Care Med. 1998; 26 (6), 1054

  4. Kollef MH et al, Crit Care Med. 1998; 26 (6), 1054

  5. Pazienti settici

  6. Pazienti cardiovascolari

  7. D-dimer correlates with proinflammatory cytochine levels and outcome in critically ill patients Shorr AF et al Chest 2002;121:1262-1268

  8. Studio osservazionale prospettico su 79 pazienti ricoverati in ICU per patologie internistiche • D-Dimero misurato all’ingresso con un test al lattice semiquantitativo (SimpliRed: DD-, DD+, DD++) e confrontato con citochine • Valutati APACHE ed incidenza di mortalità, ARDS, MSOF, shock settico

  9. Shorr AF et al, Chest 2002;121:1262-1268

  10. Emostasi e citochine Monocita Tissue Factor IL - 6 IL-1b Tissue Factor endotelio integro subendotelio

  11. Emostasi e citochine TNF-a Proteina C Monocita Tissue Factor Trombomodulina E-selettina endotelio integro subendotelio

  12. Activation of the extrinsic coagulation pathway in patients with severe sepsis and septic shock Tissue factor antigen concentration severe sepsishatchedbars septic shock dark stippledbars controls open bars • Gando S et al. Critical Care Med 1998; 26: 2005-2009

  13. Activation of the extrinsic coagulation pathway in patients with severe sepsis and septic shock Correlation between tissue factor antigen and number of dysfunctioning organs Gando S et al. Critical Care Med 1998; 26: 2005-2009

  14. Microtrombosi Attivazione endoteliale

  15. Attivazione dell’endotelio Infezione e coagulazione Due facce della stessa medaglia

  16. La sepsi come patologia del microcircolo • Il sistema della PC ha la sua massima importanza a livello del microcircolo, che è fondamentale nella sepsi  infatti a questo livello la concentrazione di trombomodulina è circa 500 nmol/l, contro 0.1-0.2 nmol/l nel macrocircolo (!) • Trombina viene quindi rapidamente rimossa dal microcircolo dal sistema TM/APC Esmon CT et al, Critical Care 2001;5(Suppl 2):S7-S12

  17. Meccanismi di attività antiinfiammatoria di PC • Recettore MONOCITARIO per PC:  espressione di NFkB,  attivazione neutrofili e monociti, riduzione >90% di TNFa e IL-1b, mantenendo però adesione, fagocitosi e capacità battericida • TNF aumenta trombomodulina monocitaria  produzione di APC nei siti di flogosi L Alberio et al, CID 2001;32:1338

  18. Piastrine: più che tappi… • Recettore TLR4 che riconosce LPS • TLR4: • migrazione piastrinica in capillari polmonari (piastrinopenia) • Attivazione piastrinica e legame a Neutrofili • Nella sepsi, legame con neutrofili è preferito a quello con endotelio Ma CA. JTH 2008;6:415-420

  19. I neutrofili attivati rilasciano i loro granuli (peptidi ed enzimi) e i componenti nucleari (DNA cromatinico e istoni) che formano Neutrophil Extracellular Traps (NET) • NETs, o strutture di DNA web-like, sono molto efficaci nell’intrappolare ed uccidere i batteri Ma CA. JTH 2008;6:415-420

  20. Luci e ombre di (Inter)NET + NET localizza i patogeni e ne evita la diffusione, e concentra dove necessarie proteine antimicrobiche • NET danneggia endotelio • Non si sa se è processo attivo o evento precoce nell’apoptosi dei neutrofili • Ha forse un ruolo anche in patologie autoimmuni

  21. Ematologia - Modena

  22. Ematologia - Modena

  23. ABC di Fisiopatologia della sepsi: meccanismi trigger • la sintomatologia clinica è di solito dovuta ai prodotti tossici dei micororganismi e alla risposta dell’ospite a questi. • Prodotti tossici (esempi): porzione lipidica A dell’endotossina (gram -); peptidoglicano della parete batterica (gram +), parete cellulare (funghi) E.COLI: Liberazione di endotossine dopo lisi Hotchkiss RS et al. N Engl J Med, 2003

  24. ABC di Fisiopatologia della sepsi: risposta dell’ospite • La risposta ai fattori esogeni avviene a livello del microcircolo • Mediatori proinfiammatori e antinfiammatori agiscono contemporaneamente producendo vasodilatazione, aumento della permeabilità capillare e attivazione delle piastrine. • L’esposizione e/o il danno dell’endotelio stimola la cascata della coagulazione.

  25. ABC di Fisiopatologia della sepsi: risposta dell’ospite • Perdita dell’equilibrio emostatico: attivazione coagulazione livello tissutale / microcircolo

  26. ABC di Fisiopatologia della sepsi: patologia del microcircolo • MICROCIRCOLO: formazione di microtrombi, aumento della permeabilità capillare, riduzione della funzione endoteliale capillare. • DISFUNZIONE MICROCIRCOLATORIA: ipossia cellulare da alterata perfusione regionale e probabilmente da alterata funzione mitocondriale Ince C et al. Crit Care Med 1999

  27. Ogni cosa, in questo libro,potrebbe non essere vera.Richard Bach. Illusioni.

  28. ??? • Consumo totale di O2  con peggioramento di sepsi • Tensione O2 muscolare è  ma  nella fase di recupero • Rarissima morte cellulare/apoptosi anche in MOF • Recupero di organi anche con scarsa capacità rigenerativa (rene) A Protti, Critical Care 2006

  29. Multiorgan failure is an adaptive, endocrine-mediated, metabolic response to overwhelming systemic inflammation • Tradizionalmente danno d’organo è attribuito a ipossia tissutale e danno cellulare • Ma allora perché • Necrosi epatica fulminante è rarissima? • Chi sopravive a necrosi tubulare raramente richiede dialisi? • Istologia di organi danneggiati è pressoché normale? M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

  30. Ipossia ipossica vs. ipossia citopatica • MOF in corso di sepsi è conseguenza di difettoso utilizzo di O2 da parte di cellule più che di ipossia • Difetto funzionale, potenzialmente reversibile • Risposte potenzialmente protettive che mirano a aumentare le possibilità di sopravvivenza delle cellule riducendone il metabolismo A Protti, Critical Care 2006;10:228; M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

  31. Perché? • In paz. con CAD c’è spesso difetto di contrattilità miocardica  ibernazione miocardica  meccanismo protettivo per evitare che in mancanza di adeguato fabbisogno energetico metabolismo possa proseguire e ridurre ATP cellulare a livelli pericolosi • Esposizione a H2S  consumo di O2 del 90% in 6 ore e provoca ipotermia

  32. Disfunzione d’organo è dovuta ad una diminuzione nell’attività mitocondriale e nella fosforilazione ossidativa  VO2 nei tubuli renali con progredire di sepsi • Tale modifica è sostenuta da un cambio nel pattern ormonale dovuto a citochine e NO ( risposta surrenalica ad ACTH,  ADH, sindrome eutiroidea) M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

  33. Le alterazioni della MOF sono risposte potenzialmente protettive che mirano a aumentare le possibilità di sopravvivenza delle cellule riducendone il metabolismo M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

  34. Come? • NO prodotto in eccesso durante SIRS può inibire direttamente respirazione mitocondriale diminuendo attività di citocromo ossidasi  blocca catena di trasporto degli elettroni  superossido  perossinitrito che inibisce mitocondri •  di ormoni (tiroidei, sessuali, insulina, glucocorticodi) che regolano sintesi di proteine mitocondriali

  35. NO prodotto a basse dosi da NOS endoteliale migliora biogenesi mitocondriale aumento in mortalità dose-relato in trial di inibizione di iNOS  basse dosi miglioravano sopravvivenza Ormoni tiroidei

  36. Timing e intensità di intervento terapeutico sono fondamentali • Amplificazione di una riposta protettiva può essere utile in una fase precoce, dannosa più avanti  es. tentativo di stimolare metabolismo con glucosio ed insulina o con ormoni tiroidei M Singer et al, The Lancet 2004;364:545-48

  37. Di che cosa parliamo Quando parliamo d’amore? Raymond Carver

  38. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med. 1992 Jun; 20(6) :864-74

  39. Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico Definizioni: quadri clinici fondamentali Evoluzioneclinica

  40. INCIDENZA Infezione SIRS Sepsi Sepsi 7-13% Sepsi severa Sepsi severa 28-50% Shock settico Shock Settico 45-80% MORTALITA’ • VANTAGGI • Le attuali definizione di sepsi, sepsi grave e shock settico sono semplici, robuste ed identiche a quelli di 10 anni prima. • 2. La stratificazione dei pazienti per quadri clinici permette: • di riconoscere la gravità della patologia in atto e quindi la probabilità di sopravvivenza per ciascun stadio • di selezionare le terapie più appropriate per ciascuno quadro clinico. Definizioni: vantaggi Evoluzioneclinica

  41. Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico INFEZIONE • Processo patologico causato dall’ invasione di tessuti o di fluidi o di cavità corporee normalmente sterili da parte di: • MICRO-ORGANISMI PATOGENI o POTENZIALMENTE PATOGENI • Tra le infezioni batteriche,i batteri Gram-Negativi sono responsabili di circa il 60% dei casi • I principali siti di infezione sono il polmone, la cavità addominale, il tratto urinario e infezioni primarie del sangue. • Nel caso di infezione, una diagnosi microbiologica è fatta solo nella metà dei casi. • Cohen J. The immunopathogenesis of sepsis. • Nature 420, 885 – 891, 2002

  42. Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico SIRS: sindrome da risposta infiammatoria sistemica • Sindrome clinica caratterizzata da segni clinici e laboratoristici indicativi di una risposta infiammatoria sistemica determinata da un insulto aspecifico (infettivo e/o non infettivo) Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55. Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.

  43. GENERALI Temperatura: > 38°C o < 36° C Frequenza Cardiaca: > 90 bpm o > 2 DS valore normale età Tachipnea Iperglicemia in assenza diabete Edema significativo o bilancio fluidico positivo (>20 ml/Kg 24 ore) VARIABILI INFIAMMATORIE LEUCOCITI > 12.000/µl o < 4.000/µl o >10% forme immature Proteina C-Reattiva > 2 DS Procalcitonina > 2 DS ALTRE SvO2 > 70% (?) Indice Cardiaco > 3.5 L/min*m2 Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico SIRS: SEGNI CLINICI e LABORATORISTICI ALMENO 2 DEI SEGUENTI SEGNI:

  44. Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico SEPSI SEPSI: SIRS + INFEZIONE DOCUMENTATA/ SOSPETTA GENERALI • Temperatura: > 38°C o < 36° C • FrequenzaCardiaca: > 90 bpm o > 2 DS valorenormaleetà • Tachipnea • Iperglicemia in assenzadiabete • Edema significativo o bilanciofluidicopositivo (>20 ml/Kg 24 ore) VARIABILI INFIAMMATORIE • LEUCOCITI > 12.000/µl o < 4.000/µl o >10% forme immature • Proteina C-Reattiva > 2 DS • Procalcitonina > 2 DS ALTRE • SvO2 > 70% (?) • IndiceCardiaco > 3.5 L/min*m2 • DIAGNOSI CLINICA • DIAGNOSI STRUMENTALE: SPECIFICA ed APPROPRIATA • DIAGNOSTICA COLTURALE: SPECIFICA, APPROPRIATA, PRECOCE

  45. DANNO TISSUTALE Traumi/interventi chirurgici Ematomi/trombosi Infarto cardiaco/polmonare Rigetto di trapianto Pancreatiti Eritrodermia CAUSE METABOLICHE Crisi tireotossica Insufficienza cortico surrenale Infezione SIRS Sepsi Sepsi severa Shock settico SEPSI: diagnosi differenziale PATOLOGIE CHE MIMANO SEGNI CLINICI e LABORATORISTICI DELLA SEPSI • TERAPIE • Trasfusioni • G.CSF • Ipertermia maligna da neurolettici/anestetici • NEOPLASIE • Ipernefroma • Linfomi • Sindrome da lisi tumorale • NEUROLOGICHE • Emorragia subaracnoidea Llewelyn M, Intensive Care Med 2001

  46. Infezione SIRS Sepsi Tachicardia Ipotensione  CVP  PAOP Stato di coscienza alterato, confusione, psicosi Sepsi severa Tachipnea PaO2 < 70 mm Hg SaO2 < 90% PaO2/FiO2  300 Shock settico Oliguria Anuria  Creatinina Ittero  Enzimi  Albumina  PT  Piastrine  PT/APTT  Proteina C  D-dimero SEPSI SEVERA: SEPSI + DISFUNZIONE ORGANO, IPOPERFUSIONE/ IPOTENSIONE

  47. Sepsi Grave: Sindrome clinica complessa e imprevedibile • Alta mortalità (28-50%) • Eterogeneità dei pazienti • Decorso della malattia imprevedibile • Eziologia e patogenesi indefinite Infiammazione sistemica Coagulazione Fibrinolisi alterata Angus DC et al. Crit Care Med. 2001; . Zeni F et al. Crit Care Med. 1997;25:1095-100. Wheeler AP et al. N Engl J Med. 1999;340:207-14.

  48. CRITERI DIAGNOSTICI DI DISFUNZIONE D’ORGANO SEPSI INDOTTA Cardiovascolare Pressione arteriosa sistolica  90 mmHg o una pressione arteriosa media  70 mmHg per almeno 1 ora o un decremento della PAS < 40 mmHg negli adulti o < 2DS per valori normali età nonostante un adeguato trattamento di idratazione o uno stato volemico adeguato

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