PROGETTO MONDIALE ASMA:

1. PROGETTO MONDIALE ASMA: lobalitiative forsthma G IN A Linee-Guida Italiane Aggiornamento 2007 Ferrara, 8-10 marzo 2007

2. Aggiornamento del Progetto Asma Italia 2007 Coordinatore: P.L. Paggiaro Responsabili Sezioni per l’aggiornamento delle Linee Guida GINA: • G. D’Amato, G. Liccardi, L. Carrozzi, M. Bresciani, E. Novembre • F. Braido, B. Beghè,G. Fontana,R. Pellegrino • I. Cerveri, A. Corsico, A. Foresi, B. Franco Novelletto • F.L. Dente, L. Antonicelli, P.L. Paggiaro • F.M. DeBenedictis, E. Baraldi, A. Barbato, A. Fiocchi, G. Piacentini, • M.P. Foschino, A. Infantino, M. Neri, F. Tesi • S. Amaducci, E. Madonini, R. Duranti, A. Vatrella Epidemiologia e fattori di rischio Patogenesi Diagnosi, valutazione di gravità e controllo Trattamento farmacologico Asma in Pediatria Educazione del paziente e somministrazione delle cure Riacutizzazioni

3. Obiettivi generali del Programma GINA • Aumentare la consapevolezza che l’asma costituisce un problema di salute pubblica globale • Presentare raccomandazioni essenzialiper la diagnosi ed il trattamento dell’asma • Delineare strategie per adattare le raccomandazioni ad ogni necessità, servizio e risorse sanitari • Identificare i settori di particolare importanza per la comunità mondiale verso cui indirizzare la ricerca futura

4. Obiettivi del Progetto Mondiale Asma Italia • Adattare le linee Guida Internazionalialle esigenze socio-sanitarie italiane • Garantire che tutte le persone che si occupano di pazienti asmatici conoscano le raccomandazioni contenute nelle Linee Guida • Promuovere iniziative per aumentare le conoscenze nel campo della diagnosi e terapia dell’asma

5. Rapporto del Gruppo di Lavoro del GINA e Progetto Mondiale Asma Sviluppato dal Gruppo di Lavoro formato in collaborazionecon l’Istituto Statunitense per le Malattie Polmonari, Cardiache e del Sangue (NHLBI), l’Istituto di Sanità Nazionale Americano (NHI) e l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) • Basato sull’evidenza • Strutturato per l’applicazione pratica • Diagnosi • Trattamento • Prevenzione • Adattato alla realtà Italiana • Validato dall’esperienza

6. Rapporto del Gruppo di Lavoro del GINA Categoria di evidenza Fonti di evidenza A Studi clinici randomizzati (grandi numeri di dati) B Studi clinici randomizzati (piccoli numeri di dati) C Studi non randomizzati Studi osservazionali D Giudizio di un gruppo di esperti

7. Rapporto del Gruppo di Lavoro del GINA • Argomenti: • Definizione • Epidemiologia • Fattori di rischio • Patogenesi • Diagnosi e Classificazione • Terapia farmacologica • Asma in pediatria • Educazione del paziente • Riacutizzazioni • Casi particolari • Adattamento alla Medicina Generale

8. LA DEFINIZIONEDI ASMA

9. Asma bronchiale: definizione • L’asma bronchiale è una malattia cronica delle vie aeree caratterizzata da ostruzione bronchiale più o meno accessionale solitamente reversibile spontaneamente o in seguito alla terapia, da iperreattività bronchiale e da un accelerato declino della funzionalità respiratoria che può evolvere in alcuni casi in una ostruzione irreversibile delle vie aeree. • Nella patogenesi di queste alterazioni partecipano numerosi meccanismi, in particolare infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori e rimodellamento delle vie aeree. • Clinicamente, si manifesta con dispnea, respiro sibilante, tosse, senso di costrizione toracica, la cui intensità varia in rapporto alla entità della ostruzione bronchiale ed al grado della sua percezione da parte del paziente.

10. Asma bronchiale: definizione • L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da: • Episodi ricorrenti di dispnea, respiro sibilante, tosse e senso di costrizione toracica • Ostruzione bronchiale (di solito reversibile spontaneamente o dopo trattamento farmacologico) • Iperreattività bronchiale • Infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori e rimodellamento strutturale delle vie aeree

11. Asma bronchiale: definizione • La gravità delle manifestazioni cliniche dell'asma sono in genere correlate alla entità dell'ostruzione bronchiale, ma possono essere percepite in modo diverso da diversi individui o nelle diverse fasi della malattia

12. EPIDEMIOLOGIA ED IMPATTO SOCIO-ECONOMICO DELL’ASMA

13. Epidemiologia dell’asma • L’asma è una delle patologie più diffuse al mondo • L’asma è diffusa in tutti i Paesi ma varia in modo considerevole da nazione a nazione e può mostrare variazioni anche all’interno della stessa nazione • La variazione geografica è confermata anche dalla distribuzione dell’atopia e della reattività bronchiale • La variazione geografica è simile per bambini e adulti • In Italia la prevalenza di asma è più bassa rispettoa quella di molte altre nazioni, soprattutto dei Paesi anglosassoni, sia nella popolazione infantile sia negli adulti

14. Distribuzione geografica della prevalenza del wheezing (popolazione di 13-14 anni) ISAAC – Eur Respir J 1998, 12, 315-335

15. Distribuzione geografica della prevalenza dell’asma in atto - ECRHS ECRHS – Eur Respir J 1996; 9: 687-95

16. Prevalenza e intervalli di confidenza (95%) degli attacchi d’asma Per centro e regioni climatiche (Subcontinentale versus Mediterranea) ISAYA 1998/00 Totale prevalenza 3.6 ( 3.3-3.9) 7 6 5 4 Prevalenza (95%CI) 3 2 1 0 FE PV SAS TO UD VR PI SS SR MEDITERRANEA 4.2 (3.7-4.8) SUBCONTINENTALE 3.3 (3,0-3,6) * p<0.001 de Marco et al, Clin Exp Allergy 2002

17. Prevalenza di sibili e asma in bambini ed adolescenti italiani Studio SIDRIA (1994-95) 30 Maschi Femmine 25 20 % 15 10 5 0 Sibili nella Asma nella Sibili nella Asma nella vita vita vita vita 6 - 7 anni 13 - 14 anni SIDRIA Collaborative Group - Eur Respir J 1997; Eur Respir J 1999

18. Epidemiologia dell’asma (dati attuali) • Per 20 anni la prevalenza di asma è aumentata considerevolmente in molti Paesi, soprattutto nei bambini • Negli ultimi anni il trend dell’asma negli adulti non è in ulteriore aumento in parecchie nazioni (Inghilterra, Italia, Svizzera, Australia, Messico) • Ancora incerto il quadro negli Stati Uniti • Trend in diminuzione nei bambini (Inghilterra, Australia)

19. Aumento della prevalenza di asma in bambini/adolescenti { 1966 Finlandia (Haahtela et al) 1989 { 1979 Svezia (Aberg et al) 1991 { 1982 Giappone (Nakagomi et al) 1992 { 1982 Scozia (Rona et al) 1992 { 1989 UK (Omran et al) 1994 { 1982 USA (NHIS) 1992 { 1975 Nuova Zelanda (Shaw et al) 1989 { 1982 Australia (Peat et al) 1992 0 5 10 15 20 25 30 35 Prevalenza (%)

20. Prevalenza di sibili ed asma in due campioni di popolazione generale italiana: Delta Padano (PD) e Pisa (PI) Maschi Femmine % % * * * * PD: 1980-82 PD: 1988-91 PD: 1980-82 PD: 1988-91 Maschi Femmine % % PI: 1985-88 PI: 1991-93 PI: 1985-88 PI: 1991-93 * All’indagine PD 1980-82 non hanno partecipato soggetti di età superiore a 64 aa Viegi et al, Int J Tuberc Lung Dis 1999

21. EPIDEMIOLOGIA DELL’ASMA(Dati attuali) • Stabilizzazione dovuta al miglioramentodei trattamenti antiasmatici • Plateau per raggiunto sviluppo della patologia in tutti i soggetti “suscettibili” (“Saturation”: massimo effetto del cambiamentodell’esposizione ambientale negli individui suscettibili)

22. Media episodi settimanali per 100000 persone in un periodo di quattro settimane 1989-1998 90 A Frequenza Trend quadratico 80 70 60 50 40 30 20 10 0 J 1989 J 1990 J 1991 J 1992 J 1993 J 1994 J 1995 J 1996 J 1997 J 1998 Fleming et al, Thorax 2000

23. Trends temporali di prevalenza dell’asmanei bambini (1974, 1992, 1998) Roma (Italia) 20 Bambini di 6-9 anni 18 Bambini di 10-13 anni 16 14 12 Asma % 10 8 6 4 2 0 1974 1992 1998 1974 1992 1998 Anno dello studio Ronchetti et al, Eur Respir J 2001

24. Trend temporale nella prevalenza degli attacchi asmaticie del trattamento antiasmatico in Italia (Torino, Pavia, Verona) ECRHS 1992/93  1998/2000 5 1992-1993 1998-2000 4 3 Prevalenza (95% CI) 2 1 0 Trattamento antiasmatico Attacchi asmatici Verlato et al, J Allergy Clin Immunol 2003; 111(6):1232

25. Sibili in corsodi raffreddore Cambiamento netto nella prevalenza (per 10 anni di follow-up dei sintomi, della diagnosi di asma, e dell’uso attualedi farmaci nello studio ECRHS * p = 0.011 ** p<0.001 ** “Diagnosi di asma” ** Cura attuale * Attacco di asma Risveglio con respiro corto Risveglio con oppressione toracica Cambiamento netto (%) Chinn et al;Thorax 2004

26. Epidemiologia e impatto socio-economico dell’asma L’attuale prevalenza di asma in Italia, benché inferiore a quella di molte altre nazioni, rappresenta una notevole fonte di costi sia sociali sia umani • Considerevole spesa sanitaria • Costi diretti pari all’1-2% della spesa sanitaria totale • Costi indiretti rappresentano oltre il 50%della spesa totale • Costi simili a quelli degli altri Paesi industrializzati

27. Visite in PS Esami 2% Perdita attività 8% Ospedalizazione 22% 8% Farmaci 21% Perdita di gg lavoro 39% Componenti del costo medio annuale di un paziente adulto asmatico in Italia(studio ISAYA) Fonte: ISAYA

28. Epidemiologia e impatto socio-economico dell’asma Costi principalmente imputabili: • Improprio uso delle risorse diagnostiche • Mancato controllo della malattia

29. Percentuale di soggetti con asma sulla basedelle visite effettuate negli ultimi 12 mesi • 35% con spirometria • 7.8% pronto soccorso • 2.5% ricovero in ospedale Visita dal MMG 42% Nessuna visita Visita dallo specialista Fonte ISAYA

30. Spesa per farmaci respiratori in Italia 800 Altri 48 700 50 Cromoni 35 600 34 82 Anticolin. 91 500 Teofillinici 105 € milioni Anti-leuc. 400 124 AntiH 200 300 112 beta2-ag. 200 Associaz. 226 219 100 ICS 0 2001 2002 Anno

31. Epidemiologia dell’asma • Necessari ulteriori sforzi soprattutto per migliorare la compliance dei pazienti al trattamento • Necessari investimenti nei farmaci preventivi per ridurre i costi sia diretti che indiretti, tuttora molto alti MINORI COSTI PER: • Interventi d’emergenza • Ospedalizzazione • Giornate lavorative perse • Attività persa

32. I FATTORI DI RISCHIO PER ASMA

33. Fattori di rischio di asma (I) • Fattori individuali: predispongono l’individuo all’asma • Fattori ambientali: - influenzanola possibilità di sviluppare asma in soggetti predisposti - scatenano le riacutizzazioni e/o causano la persistenza dei sintomi

34. Fattori di rischio di asma (II) Fattori individuali • Predisposizione genetica • Atopia • Iperresponsività delle vie aeree • Sesso • Razza/etnia • Obesità (?) • Fattori ambientali • Allergeni • Sensibilizzanti professionali • Fumo di tabacco • Inquinamento atmosferico • Infezioni delle vie respiratorie • Fattori socio-economici • Dimensioni del nucleo familiare • Abitudini alimentari e farmaci • Stile di vita prevalente in ambienti interni

35. ASMA = MALATTIA GENETICA COMPLESSA Iperreattività bronchiale Infezioni Allergeni Sintomi ? Funzione respiratoria ? ? AMBIENTE GENOTIPO + = FENOTIPO ? ? ? Esercizio fisico Inquinanti atmosferici IgE specifiche + prove cutanee IgE totali Obesità e fattori alimentari Eosinofili

36. Fattori di rischio che portanoall’insorgenza di asma: allergeni • Allergeni domestici • comuni: • acari e animali a pelo (cane e gatto) meno comuni: • animali a pelo (coniglio, animali domestici più rari) • scarafaggi • miceti Allergeni degli ambienti esterni • piante erbacee (graminacee, urticacee, composite, ecc..) ed arboree (oleacee, betulacee, ecc..) • altri animali (cavallo) • Miceti (alternaria) La polisensibilizzazione aumenta il rischio e la gravità di asma

37. Fattori di rischio che portano all’insorgenzadi asma: altri fattori esterni • Inquinamento atmosferico • inquinanti gassosi • particolato • Inquinanti di uso professionale • Fino al 15% dei casi di asma è collegato al lavoro • Allergeni • Sostanze chimiche semplici Fumo attivo e passivo Tutti contribuiscono ad aumentare il rischio di sensibilizzazione allergica e la gravità dell’asma

38. Fattori di rischio che portano all’insorgenza di asma: altri fattori • Obesità • maggiore incidenza di asma tra gli obesi • negli obesi l’asma è di più difficile controllo • Alimentazione e Farmaci • Alcuni tipi di alimentazione comuni nella società occidentale sono stati correlati con una maggior frequenza di atopia e/o asma • Recenti studi hanno suggerito una associazione tra utilizzo di antibiotici e antipiretici in età infantile e aumentodel rischio di asma e atopia • È stato osservato che la terapia ormonale sostitutiva aumenta il rischio di asma in donne in età perimenopausale

39. Fattori di rischio per asma: rinite • Nel 70-80% dei pazienti con asma è presente rinite • La rinite è un fattore di rischio per la comparsa di asma • Entrambe le patologie sono sostenute da un comune processo infiammatorio delle vie aeree • Quando coesistono le due patologie è necessaria una strategia terapeutica combinata • Nella rinite allergica l’ITS intrapresa precocemente può prevenire l’asma

40. Eosinofili IL-5 Basofili Degranulazione mastocitaria Rinite - Sinusite Stimolazione allergenica nasale Perdita della funzione filtrante Allergene Gocciolamento retronasale Riflesso naso-bronchi Precursori Citochine Midollo osseo Infezione virale Eosinofili ICAM-1 VCAM-1 Stimolazione allergenica bronchiale Asma bronchiale

41. Possibili fattori protettivi verso l’insorgenza di sensibilizzazione allergica e di asma • Contatto con animali nelle prime fasi della vita (in soggetti senza precedente sensibilizzazione a quell’allergene) • Inalazione di endotossine nelle prime fasi della vita (in soggetti non precedentemente affetti da asma) • Dieta ricca di acidi grassi omega-3 • Dieta ricca di anti-ossidanti (frutta e verdura)

42. PATOGENESI ED ANATOMIA PATOLOGICA

43. Malattia eterogenea anche per i meccanismi fisiopatologici • Infiammazione delle vie aeree • Disfunzione del muscolo liscio • Rimodellamento strutturale • Interazione vie aeree - parenchima

44. Allergene Macrofago/ Cellula dendritica Mastocita Eosinofilo Neutrofilo Desquamazione epiteliale Tappo mucoso Epitelio delle vie aeree Attivazione nervosa Fibrosi subepiteliale Fibroblasto Attivazionre dei nervi sensori Iperplasia Edema Ipersecrezionedi muco Riflesso colinergico Vasodilatazione Angiogenesi Muscolo liscio delle vie aeree Broncocostrizione Ipertrofia/iperplasia Sottomucosa Fisiopatologia dell’asma Modificata da Nat Rev Drug Discov 2004;10:831-44

45. Patogenesi dell’Asma

46. Cause di iperreattività bronchiale Genetiche Predisposizione genetica Ambientali Allergeni, Virus, Sensibilizzanti professionali Infiammazione cellulare Infiammatorie Iperreattività transitoria Allergeni, Virus, Sensibilizzanti professionali Variazioni strutturali Strutturali Iperreattività permanente Induttori (Allergeni, virus) Stimoli (Esercizio, aria fredda) Sintomi ed ostruzione delle vie aeree Modificata da Chest 2003;123:411

47. Interazioni infiammazione-muscololiscio bronchiale Infiammazione Muscolo liscio • TONO • Contrazione • Rilasciamento • STRUTTURA • Proliferazione • Ipertrofia • Trasformazione • SECREZIONE • Mediatori • Citochine • Chemochine • Fattori di crescita

48. Infiammazione e Remodelling

49. Meccanismi dell’iperreattività bronchiale

50. Principali caratteristiche anatomo-patologichedell’asma bronchiale Ispessimento della membrana basale reticolare Ipertrofia ed iperplasia della muscolatura liscia Iperplasia delle ghiandole della sottomucosa e delle cellule mucipare caliciformi Angiogenesi e vasodilatazione Desquamazione dell’epitelio Edema della mucosa e della sottomucosa con infiltrazione di eosinofili, linfociti T CD4+, mastociti e neutrofili Tappi di muco nel lume bronchiale