„Genetika és az emberi változékonyság”

1. ROBUSZTUS PSZICHIÁTRIAa szkizofrénia fenotípusának kutatásadr. Szendi IstvánSZTE Pszichiátriai Klinika „Genetika és az emberi változékonyság” INTERDISZCIPLINÁRIS TUDOMÁNY: Témák, törekvések, műhelyek II. Magyar Tudományos Akadémia, Budapest, 2006. november 9.

2. Az előadás vázlata Bevezetés A genetikai nozológiai program A szkizofrénia genetikai kutatásának problematikus fejlődése Tanulságok Tudományfilozófiai támpontok Robusztusság Diagnosztikai validitás A genetikai nozológia rugalmas koncepciója A Szegedi Szkizofrénia Kutatási Program Összefoglalás

3. A szkizofrénia genetikai kutatása A korai epidemiológiai vizsgálatok eredményeire alapozott Imperatív motiváció a definiálás kudarca (mozgó célpont) A klasszikus eredmények kérdésesek, mégis túlértékeltek A masszív genetikai kutatás nem érte el célját A hiábavaló genetikai kutatás parttalanul folyik tovább Az általános ontológiai teoretikus háttér inadekvát A diagnosztikai rendszerek súlyosan torzítják a felfogást

4. Epidemiológiai és klinikai jellemzők Hasonló klinikai megjelenés és prevalencia világszerte (1%) Legalábbis évszázadok óta jelen van (faj-specifikus) Leggyakrabban fiatal felnőttkorban kezdődik A férfiak gyakrabban és súlyosabban érintettek Családi halmozódást mutat Korai ikerkutatások: heritabilitás 81% Nem-Mendeli öröklődés A reprodukciós hátrány ellenére perzisztál a populációban Az agy betegsége, az elme tevékenységeiben fejeződik ki Nincs specifikus jegy: nem-átfedő tünet-minták jellemzik

5. Pszichiátriai genetikai nozológia Erős program(Tsuang 1993, 1994) • osztályozás a genetikai entitásoknak megfelelően • új fenotípusok a betegségek genetikai összetevői alapján Mérsékelt program • ’a leginkább genetikai fenotípus keresése’ (Tsuang, 1993) • molekuláris adatok alapján a pszichiátriai betegségkategóriák újraszervezése (Harris, Schaffner, 1992) (a konceptuális szimplifikáció és a magyarázó erő megőrzésével)

6. Genom-szintű kapcsoltsági vizsgálatok 27 vizsgálat 1-294 (M=34) pedigré 32-669 (M=101) beteg 310-950 (M=392) marker egyetlen gén sem 4< Lewis et al. (2003): ~3000 gén (a genom 18%-a !) egyetlen szignifikáns 2p11.1-q21.1 Sullivan PF (2005) PLoS Med 2(7): e212

7. A klasszikus ikerkutatások problémái MZ-ikrek osztoznak a géneken és a környezeten MZ in utero: mono- (MC) és dichorionikus (DC) ikrek DZ-ikrek és édes testvérek környezeti hatásai Pairwise vs. probandwise konkordancia Zigozitás meghatározás, index-esetszám eltérések, … Kallmann, 1938: MZ: 86%, DZ: 15%

8. A klasszikus adoptációs vizsgálatok problémái Snyder: …(a DAS) a legjobb munka, amit a biológiai pszichiátriában végeztek, …kizárták a nature vs. nurture vita minden műtermékét! Kety: DAS (Danish Adoption Studies, 1968, 1975): a biológiai öröklődés definitív igazolásának tartják Rose (1984): a DAS hiányosságai szembeszökők! 34-34 index eset és kontroll összesen 1-1 igazoltan szkizofrén biológiai rokon 9:2 spektrum-beteg rokon (spektrum önkényes, változott) interjú vagy rekonstrukció dokumentumokból Cassou (1980): 10 pozitív vizsgálatot metaelemzéssel cáfol

9. A szkizofrénia molekuláris genetikája komplex vonások nem-Mendeli öröklődés fogékonysági lókuszok meghatározása problematikus lényeges környezeti hatások inkomplett penetrancia, episztázis, pleiotropia, fenokópia a szuszceptibilitási allélek kvantitatívhatásúak (QTLs) fenomenológiai és genetikai heterogenitás endofenotípusok: személyiségi, kognitív, pszichofiziológiai, agyszerkezeti eltérések a nem-pszichotikus rokonoknál

10. Általános fenotípus-azonosítás: DSM-IV kritériumok A)Jellegzetes tünetek (2≤, 1 hó) 1. téveszmék 2. hallucinációk 3. dezorganizált beszéd 4. súlyosan dezorganizált vagy katatón viselkedés 5. negatív tünetek B) Szociális, foglalkozási diszfunkció C) Tartam: 6 hónap (1 hó + prodroma és reziduális) D) Szkizoaffektív és affektív zavarok kizárása E) Pszichoaktív szer, testi betegség kizárása F) Pervazív fejlődési zavarral való kapcsolat

11. Ontogenetikus interakcionizmus: gén+ elméletek A gének elsődlegesek, a környezet másodlagos Viszonylagosan függetlenek egymástól Környezet aktiválja a géneket, melyek kialakítják a fenotípust A gén az infromációhordozó A nem-genetikus trigger általában nem specifikus Additív interakció Diatézis-stressz-modell

12. Kiemelkedőbb linkage és asszociációs eredmények Prasad et al., J Biosci 2002;27:35-52.

13. A gén-hatások taxonómiája(Fanous, Kendler, 2005) I-es típus. Szuszceptibilitási gének (S) II-es típus. Kevert szuszceptibilitási és módosító gének (MS) III-as típus. Módosító gének (M) IV-es típus. Széles hatású kevert gének (MSb) V-ös típus. Széles hatású módosító gének (Mb)

14. Szuszceptibilitási és módosító gének Szuszceptibilitási gének és klinikai jegyek függetlensége Polimorfizmusok és klinikai jegyek pszichotikus betegeknél DRD4-polimorfizmus – katatónia és téveszmék DRD2 – dezorganizáció és téveszmék 5HT-promoter – auditoros hallucinációk, affektív tünetek BDNF és DAT1 - negatív tünetek Módosító gének: 17q – életkori kezdet

15. Kandidáns gének Linkage vizsgálatok DTNBP1 (diszbindin) NRG1 (neuregulin 1) DISC1, DISC2 22q11 Asszociációs vizsgálatok 5HTR2A DRD3 COMT Microarray vizsgálatok RGS4 MAL, ErbB3, myelin-asszociált glikoprotein, transzferrin, gelsolin, szinapszin II, N-etilmaleimid-szenzitív faktor,…

16. COMT-polimorfizmus eset-kontroll vizsgálatokban Glatt, Faraone, Tsuang (2003) Am J Psychiatry 160:469-476 szignifikáns: Kotler et al. (1999) és Ohmori et al. (1998) Met-allél túlsúlya betegekben

17. COMT-polimorfizmus család-vizsgálatokban Glatt, Faraone, Tsuang (2003) Am J Psychiatry 160:469-476 szignifikáns: Egan et al. (2001) és Li et al. (2002): Val-allél túlsúlya a betegekben

18. A genetikai nozológiai program tanulságai 1. a pszichiátria genetikára redukálási kísérlete uralkodó trend 2. a genetikai nozológia nem érte el eredeti célját (Robert, 2000) • a genetikailag definiált fenotípusok nem feltétlenül relevánsak klinikai vagy kutatási célokból • egy fenotípus genetikai definíciója gyakran kis számú eset elemzésére alapozott és korlátozott (Sarkar, 1998) • a pszichiátriai betegségek nem diszkrétek • a genetikai nozológia diszkrét redukciós programra épül • a komplex betegségek definitív természetét kutatni fenomenológiai verifikáció nélkül hiábavaló • az elméleti háttér kusza és hézagos 3. nincs továbblépés a fenotípus adekvát leírása nélkül

19. Tudományfilozófiai támpontok • Gén+ elméletek kritikája • Komplex interakcionizmus / Fejlődési rendszerek • A DSM-diagnózis problémái • Robusztusság • Független diagnosztikai validitás

20. Ontogenetikus interakcionizmus: gén+ elméletek A gének elsődlegesek, a környezet másodlagos Viszonylagosan függetlenek egymástól Környezet aktiválja a géneket, melyek kialakítják a fenotípust A gén az infromációhordozó A nem-genetikus trigger általában nem specifikus Additív interakció (ANOVA érzéketlen a nem-additív hatásra) Diatézis-stressz-modell A populációs statisztika és az ontológiai okság keverése Konfúzió, hierarchikusság, túlegyszerűsítés, dichotomizálás

21. Komplex ontogenetikus interakcionizmus Hasonlóan fontos öröklődő és nem-öröklődő tényezők (DNS, citoplazma tényezők, tápanyagok, stb.) kontextus-érzékenységgel (pl. hőmérséklet) fejlődéstörténettel tér-időbeli pozícionálással a sejtben és a szervezetben kölcsönös interakciók során (+/- visszacsatolásokkal) alakítják ki a fenotípust (valódi ‘epigenetika’). A fejlődéshez specifikus információ nem a génekben tartózkodik, hanem a térben-időben korlátozott fejlődési rendszerben, ami ontogenetikailag az elsődleges egység

22. Fejlődési Rendszerek Elmélet (DST) A fenotípusok nem továbbítódnak, hanem szoros szervezet-környezet interakciók során minden egyedi életciklusban újra konstruálódnak A fejlődés alapegysége a szervezet-a-környezetben rendszer A gének strukturája redukálhatatlanul kontextus-függő Kontextustól és rendszertől függetlenül a DNS nem struktúra, nem funkció, nem program, nem információ(Neumann-Held, 1999) A szkizofrénia, mint minden komplex vonás, nem kioldódik, hanem az ontogenézis során epigenetikusan konstruálódik.

23. A szkizofrénia-diagnózis problémái • prototipikus kategória kialakítására törekvés • ateoretikusság • a történelmi gyökerek önkényes összeillesztése • politetikus tünetlistára alapozottság A betegség-koncepció túlegyszerűsített A betegség-modell fragmentált A DSM/BNO rendszerek a diagnosztikai reliabilitás fokozásáért a validitás gyengülésével fizetnek (Berner, 1992)

24. Módszertani támpontok A tudományos gyakorlat rendkívül komplex - a világ természetéről alkotott elképzeléseink is bonyolultabbak William Wimsatt (1981, 1994):robusztusság többszörös determináció független utakon A robusztusság-elemzés (többszörös indikátorok) alkalmazása • irányt mutathat az ontológiai dzsungelben • objektivitás-érzéket ad • a realizmus egyik kritériuma (Crano, 1981) • megfelel az aktuális tudományos gyakorlat valódi összetettségének filozófiai vizsgálatai számára

25. Diagnosztikai validitás • Felszíni validitás: a kritériumok megfelelnek a fenomenológiai megfigyeléseknek (kulturális kontigenciák) • Prediktív validitás: azonosítja a zavar lefolyását • Független validitás: a tünetek értékelésén túl megértjük az oki szerkezet aspektusait is (Young, 1995) • a független validitás nem zárja ki a többszörös etiológiát • azonosítja ’alapvető ok(ok) vagy folyamat(ok)’ jelenlétét • analóg a robusztusság-kritériummal: a független validitáson többszörösmeghatározottságot értünk

26. Robusztusság a pszichiátriai szemléletben Minden betegség mögött komplex és végtelen oksági struktúra húzódik meg (Severinsen, 2001) • A robusztusság a diagnosztikai klasszifikációt validdá, a betegség entitást valóságossá teszi • A pszichiátriai genetika önmagában nem képes megalapozni a betegség-konstrukciók függetlenvaliditását • A többtényezős okság a legmegfelelőbb megközelítés a gyógyításhoz Gyakorlati, társadalmi és politikai okokból a pszichiátriának kerülni kell a pszichiátriai entitások egytényezős analízisét

27. A genetikai nozológia rugalmas koncepciója • eltérő teoretikus elkötelezettségből fakadó változatos módszerek együttműködésével térképez • a gének és a nagyobb fenotipikus és fenomenológiai elemek közötti többirányú visszacsatolásokra fókuszál • nem tulajdonít episztemiológiai privilégiumot (a genetikának sem) • interaktív fenotípust szolgáltat

28. A koncepciók általános modellje (Andreasen) Etiológia: többszörös konvergáló tényezők (gén-kifejeződés, vírusok, perinatális sérülés, …) Patofiziológia: agyfejlődés a fogamzástól a korai felnőtt korig (migráció, szinaptogenézis, pruning, apoptozis, …) A neurális kommunikáció anatómiai és funkcionális szakadása Alapvető kognitív folyamatok károsodása (gátlás, váltás, frissítés, … Fenomenológia: másodrendű kognitív folyamatok károsodása (figyelem, emlékezet, nyelv, érzelmek) Fenomenológia: a szkizofrénia tünetei (hallucinációk, téveszmék, negatív tünetek, …)

29. Szegedi Szkizofrénia Kutatási Program Demográfia, epidemiológia kor, nem, kezesség (NES), iskola, MAWI, relapszus-szám Klinikai vizsgálatok PANSS, SANS, SDS, DSM, BNO Fejlődési anomáliák B-SIT, NES (SAS, BAS, AIMS), IMGV Kognitív DS, Nem-szó, Corsi, VPT, WCST, Hanoi, LF, SF, ToM1-2, metafora/irónia, Directed forgetting Elektrofiziológia: P50, MMN, P300 Genetika COMT-, DRD3-, BDNF66-, BDNF270-, DAT1-polimorfizmus Statisztika Normalizáció, Gath Geva klaszterezés, validitásvizsgálatok Pearson 2-próba, Mann-Whitney U, Kruskal-Wallis próba

30. Demográfiai jellemzők

31. Betegséglefolyási jellemzők

32. Két klaszter a vizsgált betegcsoportban 50 beteg 60 attribútum 6.27% hiányzó attribútum 36 komponens 2 klaszter Stabilitás: 100 független particionálásból 96 ugyanazt a megoszlást eredményezte

33. A klaszterek és a deficit szindróma

34. A COMT-polimorfizmus eloszlás loglineáris analízise A klaszterek és a deficit- csoportok között van kapcsolat A deficit-csoportosítás és a COMT-polimorfizmus között nincs kapcsolat A klaszterek és a COMT-polimorfizmus között van kapcsolat

36. A szkizofrénia heterogén betegség(csoport) természetes kategória epigenetikusan konstruálódik? robusztus kutatás az interaktív fenotípusokért kognitív neuropszichiátriai módszerekkel 2 alcsoport a neurokognitív alcsoportok az etiológiához közelíthetnek

37. A genetikai redukcionizmus és a fenotípus-kutatás válaszútjánköszönöm a figyelmet!

38. Szkizofrénia Nincs széles körben elfogadott tudományos definíció • az agy és az elme hosszadalmas lefolyású betegsége • az elmeműködések ismétlődő vagy tartós zavarával jár • megzavarja a beteg valósággal alkotott kapcsolatát egyre jobban elmélyül saját megváltozott belső világában, egyre inkább eltávolodik a megszokott valóságtól, ez önkéntelen, alig tudatosuló folyamat

39. A koncepciók általános modellje (Andreasen) Etiológia: többszörös konvergáló tényezők (gén-kifejeződés, vírusok, perinatális sérülés, …) Patofiziológia: agyfejlődés a fogamzástól a korai felnőtt korig (migráció, szinaptogenézis, pruning, apoptozis, …) A neurális kommunikáció anatómiai és funkcionális szakadása Alapvető kognitív folyamatok károsodása (gátlás, váltás, frissítés, … Fenomenológia: másodrendű kognitív folyamatok károsodása (figyelem, emlékezet, nyelv, érzelmek) Fenomenológia: a szkizofrénia tünetei (hallucinációk, téveszmék, negatív tünetek, …)

40. A diagnosztikai rendszerek előzményei • Baylenozológiai hipotézise: diszkrét betegség • Moebius endogenitás hipotézise: genetikailag determinált • Kraepelin kimeneteli elve: leépüléshez vezet • Bleuler patogén alap-zavar feltételezése: a gondolkodási zavar a feltételezett elsődleges agyi zavar kifejeződése • Jaspers hierarchia-elve • Schneider pszichológiai elve: a bizarr jelleg specifikus • A konstrukción belül különböző zavarok létezése • A konstrukció dimenzionális természete

41. Kety, SS (1974): Ha a szkizofrénia mítosz, olyan mítosz, aminek erős genetikai összetevői vannak! Murray, RM (1986): A szkizofrénia genetikai vonatkozása a legtisztábban megállapított etiológiai tényező. Sajnos, ez a látszatra impresszív kijelentés egyszerűen egy másik módja annak a beismerésnek, hogy milyen zavaróan keveset tudunk a szkizofrénia okairól. Crow, TJ; DeLisi, LE (1999): hipotézis nélkül nem vezethet előre út

42. A gének hatása a rokonokra Endofenotípusok: személyiségi, kognitív, pszichofiziológiai, agyszerkezeti eltérések a nem-pszichotikus rokonoknál Normális vonások és betegségi állapotok a hajlam kontinuumának pólusain A szuszceptibilitási allélek kvantitatívhatásúak (QTLs) COMT-Val158Met: Val allél – szkizotípia és WM-gyengeség Roscommon-családvizsgálat (Fanous, 2001) a családi tényezők hatása az összefüggő személyiség vonásokra a betegek és rokonaik esetén hasonló

43. A genetikai nozológiai program kezdete A szkizofrénia az elmebetegség súlyos és paradigmatikus formája (Sass, 1994) az egyik legvitatottabb diagnózis (Robert, 2000) egységes vagy betegségcsoport? (Andreasen,1997; Crow,1998) Kritika: A koncepciók érvényessége megalapozatlan (Fenton, 1981) A mentális betegségek klinikai alkotások (Gottesmann, 1994) Válaszkísérlet: A fenotípusok genetikai pontosítása: ’gének a betegségekért’

44. Potenciális kandidáns gének Sullivan PF (2005) PLoS Med 2(7): e212

45. Válaszút Folytatjuk a tarthatatlan és haszontalan genetikai redukcionizmust és folytatjuk a genetikai hatások hiábavaló kutatását (Cardno, McGuffin, 1994: ‘Amíg a koncepció határai homályosak, homogenitása vitatott, öröklési módja ismeretlen, a molekuláris genetikai technológiák … a legnagyobb reményeink a szkizofrénia kutatás jövőbeli sikerét illetően’) vagy fejlesztjük a szkizofrénia fenotípusát, mint szükséges feltételt a jövő genetikai-környezeti kutatásai számára ‘a jó genetikához jó fenotípus kell’ (Lander, 1988;Kringlen, 1993; Andreasen, 1999; Crow, DeLisi, 1999) .

46. Klaszterek közötti demográfiai eltérések

47. Kezesség és alkalmazott terápia a klaszterekben

48. Klaszterek közötti tünettani eltérések (PANSS)

49. Klaszterek közötti tünettani eltérések (SANS)

50. Klaszterek közötti másodlagos kognitív eltérések