داروهای ضداستفراغ

1. داروهای ضداستفراغ • تهوع و استفراغ ممکن است تظاهراتی از انواع گوناگون وضعيتها باشند؛ عوارض جانبی داروها؛ بيماريهای سيستميک يا عفونتها؛ حاملگی؛ اختلال عملکرد وستيبولار؛ عفونت يا افزايش فشار در سيستم اعصاب مرکزی؛ پريتونيت؛ اختلالات کبدی-صفراوی؛ پرتو درمانی يا شيمی درمانی و انسداد، اختلال حرکتی يا عفونتهای دستگاه گوارش.

2. پاتوفيزيولوژی • مرکز استفراغ ساقه مغز در تشکيلات رتيکولار مدولاری حالتی قرار دارد و از طريق تعاملاتی با اعصاب کرانيال VIII و X و شبکه­های عصبی در nucleus tractus solitarius که مراکز تنفسی، بزاقی و وازوموتور را کنترل می­کنند موجب هماهنگی در عمل پيچيده استفراغ می­گردد. تراکم بالايي از گيرنده­های موسکارينی، H1 هيستامينی و 5-HT3 سروتونين در مرکز استفراغ شناسايي شده است. • 5 منبع از ورودی آوران به مرکز استفراغ وجود دارد : • CTZ-1 در بطن چهارم در area postrema قرار گرفته است. اين ناحيه خارج از سد خونی-مغزی است و تحريکات ايجادکننده استفراغ در خون و مايع مغزی-نخاعی به آن دسترسی دارند. CTZ از نظر گيرنده­های دوپامينی D2، گيرنده­های 5-HT3سروتونين و گيرنده­های اوپیوئیدی غنی است.

3. -2سیستم وستیبولار در بیماری حرکات از طریق عصب کرانیالVIII اهميت دارد. این سیتم از نظر گيرنده­های موسکارینی و هیستامینی H1 غنی است. • -3تحریک حلق که توسط عصب واگ عصب­دهی شده موجب یک پاسخ برجسته gag و اوغ زدن می­شود. • -4آورانهای واگ و روده­ای در مخاط گوارشی غنی از گيرنده 5-HT3 است. تحريک مخاط گوارشی توسط شيمی­درمانی، پرتو درمانی، اتساع يا گاستروانتریت حاد عفونی موجب آزاد شدن سروتونین مخاطی و فعال شدن این گیرنده­ها می­گردد که ورودی آوران واگ به مرکز استفراغ و CTZ را تحريک می­نمايد. • -5سيستم عصبی مرکزی در استفراغ ناشی از اختلالات روانی، استرس و انتظار استفراغ قبل از شیمی درمانی نقش دارد. • شناسایی ناقلین عصبی مختلف دخیل در استفراغ، ایجاد گروه و سیعی از داروهای ضداستفراغ را امکان­پذير کرده است که دارای میل ترکیبی برای گیرنده­های گوناگون می­باشند. ترکیباتی از داروهای ضداستفراغ با مکانیسم­های عمل مختلف اغلب به کار می­رود، بخصوص در بیمارانی که دجار استفراغ ناشی از داروهای شیمی درمانی می­باشند.

4. Drug treatment of nausea and vomiting

5. Major causes of nausea and vomiting

6. Main classes of anti-emetic drugs

7. Antiemetics

8. آنتاگونیستهای 5-HT3 سروتونین فارماکونیتیک و فارماکودینامیک • آنتاگونیستهای انتخابی گیرنده 5-HT3 دارای خواص ضد استفراغ قوی هستند که به طور عمده به واسطه بلوک گیرنده 5-HT3 محیطی بر روی آورانهای واگ روده­ای اعمال می­شوند. به علاوه بلوک گیرنده 5-HT3 مرکزی در مرکز استفراغ و CTZاحتمالا" نقش مهمی ایفا می­کند عمل ضد استفراغ اين داروها به استفراغ قابل انتساب به تحريک واگ محدود ميشود و ساير تحريکات استفراغ­آور از قبیل بیماری حرکت خوب کنترل نمی­گردند.

9. granisetron-ondansetron • سه دارو در دسترس می­باشند : اوندانسترون، گرانی­­سترون و دولاسترون. این داروها دارای نیمه عمر سرمی طولانی 9-4 ساعت هستند و ممکن است از طریق خوراکی یا وریدی یک بار یا دو بار در روز تجویز گردند. این داروها متابولیسم گسترده کبدی دارند • این داروها آنتاگونیسم گیرنده دوپامین یا موسکارینی نشان نمی­دهند. آنها بر روی تحرک مری یا معده اثری ندارند، اما ممکن است عبور کولونی را آهسته نمایند.

10. مصارف بالینیالف) تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی • آنتاگونیستهای گیرنده 5-HT3داروهای اصلی جهت پیشگیری و درمان تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی می­باشند. این داروها هنگامی که 30 دقیقه قبل از تجویز شیمی درمانی به صورت وریدی با دوزهای مناسب داده شوند دارای بیشترین تأثیر می­باشند:این دوزها را می­توان هر 24 ساعت تکرار کرد. با تجویز دگزامتازونmg 10-6 هر ساعت برای 4-2 دوز، تأثیرگذاری آنتاگونیستهای گیرنده 5-HT3 بهتر می­شود. جهت جلوگیری از استفراغ و یا درمان استفراغ تأخیری ممکن است ضداستفراغ­های دیگر نیز با آنتاگونیستهای 5-HT3همراه شوند. این داروها شامل فنوتیازین­ها یا متوکلوپرامید (جهت بلوک دوپامینرژیک) و بنزودیازپین­ها می­باشند.

11. ب) تهوع و استفراغ پس از جراحی یا پس از پرتوتابی • آنتاگونیستهای گیرنده 5-HT3 جهت پیشگیری یا درمان تهوع و استفراغپس از عمل به کار می­روند. به علت عوارض جانبی و محدودیتهای بیشتر استفاده از داروهای دیگر ضداستفراغ، به طور فزاینده­ای از انتاگونیستهای گیرنده 5-HT3 جهت این اندیکاسیون استفاده می­شود. آنها همچنین در پیشگیری و درمان تهوع و استفراغ در بیمارانی که تحت پرتوتابی به تمام بدن یا شکم قرار می­گیرند نیز مؤثرند. • پ) اندیکاسیونهای دیگر • تأثیرگذاری آنتاگونیستهای گیرنده 5-HT3 در درمان تهوع و استفراغ ناشی از بیماری­های طبی حاد و مزمن و یا گاستروانتریت حاد ارزیابی نشده است.

12. عوارض جانبی • بين آنتاگونیستهای گیرنده 5-HT3 داروهایی با پروفایل بی خطر بودن عالی هستند که خوب تحمل می­شوند. شایعترین عوارض جانبی گزارش شده شامل سردرد، گیجی و یبوست می­باشند. تمام این داروها موجب افزایش اندک ولی معنی­دار از نظر آماری در فاصله QT می­شوند، اما این اثر با دولاسترون از همه برجسته­تر است. اگرچه آریتمی­های قلبی با استفاده از دولاسترون همراه نبوده­اند، اما این دارو در بیماران دارای QT طولانی و یا به همراه داروهای دیگری که فاصلۀ QT را افزایش می­دهند نباید به کار رود. • تداخلات دارویی • هیچ تداخل دارویی قابل ملاحظه­ای گزارش نشده است. تمام این داروها متحمل مقادیری از متابولیسم از طریق سیستم سیتوکروم P450 کبدی می­شوند

13. فنوتیازین­ها و بوتیروفنون­ها • فنوتیازین­ها داروهای آنتی­سایکوتیکی هستند که به علت خواص ضداستفراغ قوی و آرام­بخش می­توان از آنها استفاده کرد خواص ضداستفراغ فنوتيازین­ها از طریق مهارگیرنده­های دوپامینی و موسکارینی اعمال می­شوند . خواص آرام­بخشی آنها ناشی از فعالیت آنتی­هیستامین آنها می­باشد. داروهایی که بیش از همه به عنوان ضداسفراغ به کار می­روند عبارتند از پروکلرپرازین، پرومتازین و تی­اتیل پرازین. • آنتی­سایکوتیک­های بوتیروفنونی نیز دارای خواص ضداستفراغ ناشی از بلوکدوپامینرژیک مرکزی می­باشند. داروی اصلی مورد استفاده دروپریدول است که می­توان آن را از طریق تزریق عضلانی یا وریدی تجویز نمود. دروپریدول در دوزهای ضداستفراغ، فوق­العاده آرامبخش است. تا همین اواخر، از این دارو به طور گسترده­ای جهت تهوع و استفراغ پس از عمل، به همراه اوپیوئیدها و بنزودیازپین­ها جهت آرام­بخشی برای عمل­های جراحی و آندوسکوپیک، برای بی­حسی نورولپتیک و جهت القاء و حفظ بیهوشی عمومی استفاده می­شد. عوارض جانبی خارج هرمی و افت فشار خون ممکن است روی دهند. دروپریدول ممکن است فاصله QT را افزایش دهد و به طور نادر موجب حملات کشنده تاکی­کاردی بطنی شامل Torsade de pointes می­شود. بنابراين، در بیماران دارای فاصله طولانی QT نباید از دروپریدول استفاده شود و فقط در بیمارانی به کار می­رود که به طور مناسب به داروهای دیگر پاسخ نداده­اند.

14. بنزامیدهای استخلاف شده • بنزامیدهای استخلاف شده شامل متوکلوپرامید و تری­متوبنزامید می­باشند. مکانیسم اصلی اثر آنها بلوک گیرنده دوپامین است. تری­متوبنزامید دراای فعالیت آنتی­هیستامین ضعیفی نیز هست. جهت پیشگیری و درمان تهوع و استفراغ، متوکلوپرامید ممکن است با دوزهای نسبتاً بالایmg 20-10 خوراکی یا وریدی هر 6 ساعت داده شود. عوارض جانبی اصلی این آنتاگونیستهای مرکزی دوپامین شامل علایم خارج هرمی می­باشد: بی­قراری، دیستونی و علایم پارکینسونیسم.

15. آنتی­هیستامین­های H1 و آنتی­کولینرژیک­ها • این داروها به عنوان داروهای منفرد دارای فعالیت ضداستفراغ ضعیفی هستند، اگرچه جهت پیشگیری و درمان بیماری هر یک به طور خاصی سودمند می­باشند. استفاده از آنها ممکن است با آرامبخشی، گیجی، خشکی دهان، سیکلوپلژی و احتباس ادراری محدود گردد. دیفن­هیدرامین و یکی از نمک­های آن دیمن­هیدرینات آنتاگونیستهای نسل اول H1هیستامینی هستند که دارای خواص قابل توجه آنتی­کولینرژیک می­باشند. • دیفن­هیدرامین به علت خواص آرامبخش خود معمولاً یه همراه ضد استفراغ­های دیگر جهت درمان استفراغ ناشی از شیمیدرمانی به کار می­رود. مکلیزین یک داروی آنتی­هیستامین H1با خواص آنتی­کولینرژیک مختصر است که آرامبخشی کمتری نیز دارد. این دارو جهت پیشگیری از بیماری حرکت و درمان سرگیجه ناشی از اختلال عملکرد لابیرنت به کار می­رود. • هیوسین (اسکوپولامین)، یک آنتاگونیست گیرنده موسکارینی است و یکی از بهترین داروها جهت پیشگیری از بیماری حرکت می­باشد. با این وجود ، دارای میزان بروز بالایی از اثرات آنتی­کولینرژیک به هنگام تجویز خوراکی یا تزریقی است. این دارو به صورت برچسب پوستی بهتر تحمل می­شود. برتری آن نسبت به دیمن­هیدرینات اثبات نشده است.

16. بنزودیازپین­هابنزودیازپین­هایی از قبیل لورازپام یا دیازپام قبل از شروع شیمی درمانی جهت کاهش استفراغ مورد انتظار و یا استفراغ ناشی از اضطراب به کار می­روند. • کانابینوئید • درونابینول ماده شیمیایی اصلی مؤثر بر روان در ماری­جوانا می­باشد. پس از مصرف خوراکی، این دارو تقریباً به طور کامل جذب می­شود، اما متحمل متابولیسم عبور اول کبدی قابل ملاحظه­ای می­گردد. • همانند ماری­جوانای خام، درونابینول نیز یک داروی مؤثر بر روان است که به صورت طبی به عنوان یک محرک اشتها و یک ضداستفراغ به کار می­رود، اما مکانیسم این اثرات مشخص نشده است. جهت پیشگیری از تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی، این دارو معمولاً به همراه سایر داروهای ضداستفراغ تجویز می­گردد. • درمان ترکیبی با فنوتیازین­ها موجب فعالیت ضداستفراغ سینرژیستیک می­شود و به نظر می­رسد عوارض جانبی هر دو دارو را کاهش می­دهد. • عوارض جانبی عبارتند از سرخوشی، دیس­فوری، آرامبخشی، توهم، خشکی دهان و افزایش اشتها. این دارو مقادیری اثرات اتونوم دارد که ممکن است موجب تاکی­کاردی، تورم ملتحمه و افت فشار وضعیتی گردد. • درونابینول هیچ تداخل دارویی قابل ملاحظه­ای ندارد، اما ممکن است اثرات بالینی سایر داروهای مؤثر بر روان را تقویت نماید.

17. کورتیکواستروئیدها • کورتیکواستروئیدها (دگزامتازون، متیل پر دنیزولون) خواص ضداستفراغ دارند، اما اساس این اثرات شناخته نشده­اند. این داروها معمولاً به همراه سایر داروها در درمان استفراغ ناشی از شیمی درمانی به کار می­روند.

18. Nausea and vomiting: Drug selection 1.Motion sickness (prophylaxis): scopolamine, dimenhydrinate and meclizine 2.Motion sickness (treatment): promethazine 3.Pregnancy (prophylaxis): dimenhydrinate and meclizine 4.Post-operative : metoclopramide, odansetron, promethazine, dimenhydrinate and hydroxyzine 5.Bacterial GI infections : promethazine 6.Influenza : promethazine

19. Nausea and vomiting: Drug selection 7.Peptic ulcer : metoclopramide 8.Ulcerative colitis : metoclopramide 9.GI cancer : metoclopramide 10. Chemotherapy : metoclopramide, dexamethasone and ondansetron 11.Radiation therapy : metoclopramide, meclizine and ondansetron 12.Vertigo of vestibular origin (Meniere’s disease) : dimenhydrinate and meclizine