Ocorre uma acentuada queda na qualidade de vida em função

1. Síndrome de Parkinson Conceito: Doença degenerativa dos neurônios dopaminérgicos da Via Nigroestriada Clínica: Veja esquema abaixo J V Paiva FARNACOLOGIA Tremor progressivo das extremidades (mãos) Rigidez (paralisia) Bradiscinesia Ocorre uma acentuada queda na qualidade de vida em função da deterioração orgânica e comportamental

2. Fármacos Disponíveis para o tratamento da Síndrome de Parkinson Levo-DOPA + Carbidopa Precursora da Dopamina Inibidora da DOPA-descarboxilase periférica ( Sinemet, Cronomet, Levocarb ... ) Selegiline(Elepril )Inibidor da MAO/B Bromocriptina ( Parlodel )Agonista da Dopamina Triexifenidil( Artane ) Biperideno ( Akineton ) Prometazina ( Fenergan ) Anticolinérgicos Tolcapone( Tasmar)Inibidor da COMT

3. Córtex Motor movimento X X X Glutamato estriado Glutamato DA Ach + _ _ _ _ _ _ _ + GABA Parkinson GABA Sub. Nigra P. Retic P. Comp Esquema simplificado do Sist. Extrapiramidal (Parkinson) alterações Motoras “hipocinesia” + tálamo Paiva

4. Base Farmacológica da Terapia de Parkinson Anticolinérgicos Triexfenidil Prometazina Levo-DOPA + Carbidopa Déficit de Dopamina Nigro-Estriatal Hiperatividade Colinérgica Tremores Manifestações Acinéticas “Bradiscinesias” Controle desses sintomas Paiva

5. Levo Dopa – Mecanismo de Ação (Levo Dopa é precursora da Dopamina) Levo Dopa Administração Oral (circulação periférica) HO - - CH2 – CH – NH2 COOH HO - DOPA DESCARBOXILASE - CH2 – CH – NH2 - CH2 – CH – NH2 HO- HO - HO- HO - + ( COOH ) - DOPAMINA BHC DOPAMINA Atinge o Estriado e compensa a deficiência da Dopamina Paiva

6. Carbidopa - Droga Utilizada e Associação com a Levo Dopa Motivo:A descarboxilação periférica da Levo Dopa não assegura a transferência de níveis desejáveis de Dopamina para o Estriado. - CH3 - C - COOH HO - CH3 NH – NH2 Carbidopa HO - Esse fármaco irá neutralizar Dopa Descarboxilase circulante, permitindo que a Levo-Dopa passe pela BHC, antingindo do Cérebro, onde finalmente, será transformada em Dopamina Paiva

7. Ação conjunta Levo Dopa + Carbidopa Levo Dopa Preservada Levo Dopa Dopa Descarboxilase INIBIÇÃO DOPA DESCARBOXILASE CARBIDOPA X X X X DOPAMINA MAO-B Atravessa BHC POUCA DOPAMINA ATINGE O CÉREBRO Não passa pela BHC DOPAMINA ESTRIADO DOPAMINA Levo Dopa Dopa Descarboxilase CIRCULAÇÃO CÉREBRO Paiva

8. Levo Dopa - Efeitos colaterais É bom lembrar que a Carbidopa só auxilia a ação da Levo Dopa 1- Náuseas e vômitos 2- Arritmias (estímulo b1 adrenérgico da Dopamina) 3- Distúrbios comportamentais (paranóia, mania ...) Lembre-se – Dopamina esta relacionada com as Piscoses 4- Desejo sexual (ação da Dopamina no hipotálamo) Paiva

9. Evolução do Tratamento comLevo Dopa/Carbidopa Dopamina Cerebral ( % ) “ON” “ON” “ON” “OFF” “OFF” | | | | | | | | | | Tempo Fenomeno “ON” / “OFF” Fenomeno Liga / Desliga ON = Mobilidade quase normal OFF = Imobilidade As variações podem ocorrer com intervalo de 6, 12 ou 24 horas O uso da associação Carbidopa/Levo Dopa diminuiu essas oscilações Paiva

10. SELEGILINA MAO-B bloqueia DOPAMINA Cerebral preservada Ácido Diidróxifenil Acético Metabólito Inativo da Dopamina Ação no Estriado Inibidores da MAO-B - Selegilina cloridrato (Niar) DOPAMINA cerebral Paiva

11. Triexifenidil Artane Biperideno Akineton Prometazina Fenergan Anticolinérgicos no Parkinson Tremores Estriado Acetilcolina Prometazina Dopamina Sub Nigra Controla Sintomas Tremores Normal Parkinson Paiva

12. Parkinson – Novas Perspectivas Terapêuticas Tolcapone(Tasmar) Drogas Inibidora da COMT O HO - C - - CH3 HO NO2 Tolcapone: Potente inibidor reversível da COMT de administração oral Evita a O-metilação da Levo Dopa, aumentando sua T ½ Tem um perfil plasmático longo (uma vantagem) O uso associado Levo Dopa / Carbidopa + Tolcapone Aumenta a disponibilidade da Dopamina para o cérebro Paiva

13. Mecanismo de ação - Tolcapone Circulação Periférica Barreira Hemato-Encefálica cérebro TOLCAPONE 3 - O - Metildopa 3 – O - Metildopa X X COMT COMT Levo Dopa Levo Dopa Dopa Descarboxilase Dopa Descarboxilase Dopamina Dopamina Paiva

14. Levo Dopa Plasmática ug/ml 30 – 20 – 10 – | | | | | | | | | | | Tempo (horas) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Estudo Comparativo Levo Dopa/Carbidopa isolado Levo Dopa/Carbidopa + Tolcapone Paiva

15. Antiparkinsonianos Importantes Disponíveis no Brasil Fármaco (s) Marca apresentação Posologia Levodopa comp. ½ comp. + Sinemet 250 mg / 25 mg 2 x dia Carbidopa Levodopa comp 2 comp./dia + Prolopa 200 mg / 50 mg Benserazida Triexifenidil Artane comp.- 2 e 5 mg 2 mg / 2 x dia Bromocriptina Parlodel comp. – 2.5 mg de acordo com caso clínico Selegiline Elepril comp. – 5 mg 5 mg / 2 x dia Tolcapone Tasmar comp. – 100 e 200 mg 100 mg 3 x dia 1ª dose junto com Levodopa ... Fonte: DEF / 2004/2005

16. Base Farmacológica da Terapia de Parkinson Anticolinérgicos Triexfenidil Prometazina Levo-DOPA + Carbidopa Déficit de Dopamina Nigro-Estriatal Hiperatividade Colinérgica Tremores Manifestações Acinéticas “Bradiscinesias” Controle desses sintomas Paiva

17. Doença de Alzheimer Aspectos fisiopatológicos e tratamento farmacológico Normal Alzheimer Alterações macroscópicas no cérebro dos pacientes com Alzheimer

18. Doença de Alzheimer Aspectos fisiopatológicos (continuação) 1- Atrofia das áreas de associação cortical 2- Perda de neurônios nas estruturas: hipocampo cortex entorrinal locus ceruleus núcleos da base 3- Perda da atividade da enzima Colina-acetil-transferase, acompanhado de queda da função colinérgica, no cortex e hipocampo 4- Redução dos níveis da atividade inibitória do GABA 5- Todos essas alterações estariam ligadas a deposição das placas de proteína “Beta-amilóide” nos neurônios ?

19. Áreas de deposição da Beta-amilóide

20. Doença de Alzheimer Terapia com anticolinesterásicos Rivastigmina (Exelon) Disponibilidade da Ach aumenta Ach Ac-CoA Pré-Sinapse Colina Acetil Transferase Colina Ach Resposta Neuronal Ach Ach X colina RIVASTIGMINA Colinesterase

21. Orientação para estudo – Módulo – III FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO 5- Drogas Anticonviulsivantes: Mecanismo de ação comparativo das drogas mais importantes: Feniotoína, Fenobarbital, Carbamazepina, Clonazepam Efeitos colaterais e limitações dos fármacos 6- Drogas Antiparkinsonianas: Mecanismo de ação da: Levo-Dopa e Carbidopa, isoladamente e associadas. Uso de anticolinérgicos no Parkinson. Outras drogas: Selegilina (inibidora da MAO/B e Tolcapone (inibidor da COMT) Ênfase para o mecanismo de ação 7- Dor e Morfina: Vias de transmissão da dor e sua relação com o mecanismo analgésico dos Opióides O mecanismo analgésico da Morfina e drogas correlatas (meperidina ...) Os efeitos indesejáveis dos Opióides, incluindo, dependência ... 1- Neurotransmissores – Noção Geral sobre: Ach, 5-HT, Dopamina, Serotonina, GABA e Glutamato 2- Benzodiazepínicos (BZDs) Mecanismo de ação, principais efeitos farma- cológicos, efeitos adversos e dependência Modelo de droga: Dizepam / Bromazepam 3- Antidepressivos: Mecanismo de ação dos triciclicos e efeitos colaterais Modelo de droga: Imipramina As drogas atípicas e inibidoras seletivas da recaptação da 5-HT Droga modelo: Fluoxetina 4- Antipsicóticos: Mecanismo de ação das drogas tradicionais ou clássicas. O antagonismo sobre a Dopamina nos rec. D1 / D2, a ação anti-psicó- tica e os efeitos colaterais. Ênfase para os graves efeitos neurológicos Droga modelo: Haloperidol As drogas atípicas: Ênfase para a Clozapina e Risperidona J V Paiva