WYKŁAD 5 REGULACJA ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ

1. WYKŁAD 5 REGULACJA ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ Jan Żeromski www.am.poznan.pl/immuno

2. PORUSZANE PROBLEMY • Regulacja przez antygen i komórkę prezentującą antygen (APC) • Regulacja przez przeciwciało • Anty-przeciwciała, idiotypy i sieć idiotypowa • Rola limf.T (Treg) i cytokin 5. Mechanizmy neuroendokrynne 6. Regulacja immunologiczna vs modulacja immunologiczna - szczepionki

3. REGULACJA PRZEZ ANTYGEN • Chemiczne właściwości Ag-polisacharyd vs białka • Antygeny rozpuszczalne vs. wewnątrz-komórkowe • Duża vs małe dawki Ag • Drogi podania Ag • Rola adjuwantów

4. ZNACZENIE KOMÓREK PREZENTUJĄCYCH ANTYGEN • Profesjonalne vs nieprofesjonalne APC • Interakcje CD40L na limf.T - CD40 na APC • Poziom ekspresji MHC na APC • Krzyżowa prezentacja (cross-priming) antygenów wirusowych przez APC dla limf.Tc (CD8+) via MHC-I • Zabijanie APC przez cytotoksyczne limf.T

5. MODEL ODPOWIEDZI REGULOWANEJ PRZEZ PREZENTACJĘ ANTYGENU

6. REGULACJA PRZEZ PRZECIWCIAŁA • Bierna podaż IgM – wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej (OI) • Podobnie IgG – hamowanie OI: • Słaba odpowiedź na szczepienie w 1 roku życia • Przeciwciała anty-D podane matce Rh ujemnej (Rh-) zapobiegają uczuleniu jej przez płodowe erytrocyty Rh+ • Blokowanie przeciwciałem i wiązanie krzyżowe receptora

7. ROLA CZYNNIKÓW WIĄŻĄCYCH IMMUNOGLOBULINY • Określenie-zewnątrzkomórkowe krążące części receptorów Fc-gammaR (IgG-BF) • Powstają albo na matrycy mRNA dla Fc¥R albo przez proteolityczne odcięcie z powierzchni komórki • Hamują proliferację i wytwarzanie przeciwciał przez limfocyty B

8. ANTYIMMUNOGLOBULINY (ANTYPRZECIWCIAŁA) • Czynniki reumatoidalne – autoprzeciwciała np. klasy IgM skierowane przeciw IgG; łączą się z fragmentem Fc przeciwciał, które uległy zmianom • Mają zwykle znaczenie patogenne ale mogą być również korzystne w niektórych infekcjach • Przeciwciała antyidiotypowe – są skierowane przeciwko determinantom obecnym we fragmencie Fab

9. IDIOTYPOWA REGULACJA ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ • Idiotyp = suma idiotopów, różne determinanty na danej cząsteczce Ab lub TCR • Idiotypy dzielą się na „publiczne” i „prywatne” • Przeciwciała anty-idiotypowe mogą blokować wiązanie antygenu i w ten sposób regulują odpowiedż immunologiczną • Te przeciwciała są obecne w małych ilościach w puli immunoglobulin człowieka i biorą udział humoralnej i komórkowej regulacji odpowiedzi

10. SIEĆ IDIOTYPOWA JERNE’GO(NAGRODA NOBLA 1984) • Determinanty idiotypowe są immunogenne • Przeciwciała anty-idiotypowe powstają w następstwie powstania przeciwciał przeciw antygenowi • Anty-idiotypowe Ab indukują odpowiedź anty-anty-idiotypową • Prowadzi to stopniowego wygasania odpowiedzi immunologicznej przeciw danemu antygenowi

11. REGULACJA PRZEZ LIMFOCYTY • CTLA-4 zamiast CD28 na limf.T, wiąże B7 (na APC) – zahamowanie aktywacji • Bratobójstwo – wzajemne zabijanie się limf.T za pomocą układu Fas - FasL • Samobójstwo limf.T – na podobnej zasadzie • Ochrona przed indukcją autoimmunizacji przez CD4+ CD25+ limf.Treg

12. NEUROENDOKRYNNA MODULACJA ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ • Większośc tkanek limfatycznych posiada unerwienie autonomiczne • Limfocyty wykazują ekspresję receptorów dla wielu hormonów, neurotransmiterów i neuropeptydów • Przykłady: receptory dla sterydów, amin katecholowych, enkefalin, endorfin i innych • Uwalniane in vivo w stresie, w większości działają immunosupresyjnie • Z drugiej strony, IL-1 i IL-6 działają jako stymulatory układu neuroendokrynnego

13. KONTROLA GENETYCZNA ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ • Szczepy myszy z różnymi haplotypami MHC różnią się możliwością rozwinięcia odpowiedzi immunologicznej na dany antygen • Rowek wiążący peptyd na APC jest utworzony przez najbardziej polimorficzne reszty cząsteczki MHC • Tak więc sekwencje aminokwasowe rowka MHC determinują dokładność wiązania peptydu i następnie prezentację antygenu

14. ASPEKTY KLINICZNE GENETYCZNEJ KONTROLI OI • Geny związane z MHC kontrolują odpowiedź immunologiczną na wiele infekcji • Pewne haplotypy HLA warunkują odporność na malarię (Plasmodium falciparum) • Podatność na choroby autoimmunizacyjne jest pod wpływem genów związanych z MHC • Nierównowaga sprzężeń (linkage disequilibrium) oznacza grupowanie genów które zwiększają ryzyko danej choroby • Geny nie związane z MHC również wpływają na podatność na wiele chorób

15. MODULACJE TERAPEUTYCZNE ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ • Nieswoista immunizacja (BCG, lizaty bakteryjne, cytokiny) • Bierna immunizacja: bezpośrednia infuzja przeciwciał • Czynna immunizacja=szczepienia: • Żywe atenuowane organizmy • Martwe organizmy lub fragmenty komórek • Bazujące na rekombinowaniu DNA

16. CECHY DOBREJ SZCZEPIONKI • Bezpieczna w użyciu (żywe szczepionki są potencjalnie niebezpieczne • Indukuje prawidłowy typ odporności • Niska cena • Łatwy w produkcji i przechowywaniu

17. ZALETY ŻYWYCH ATENUOWANYCH SZCZEPIONEK • Zachowane immunogenne czynniki wirulentne, w szczególności antygeny konformacyjne indukujące powstawanie przeciwciał • Przypomina naturalną infekcję lepiej niż nieaktywne szczepionki • Zwykle stymuluje wiele składników układu odporności włączając limf.T i śluzówkową odporność warunkowaną przez IgA • Odporność zbiorowa (danej społeczności)

18. WADY ŻYWYCH ATENUOWANYCH SZCZEPIONEK • Nie może być stosowane we wczesnym dzieciństwie (warunkowanej przez matczyne przeciwciała) • Może zawierać czynniki przypadkowe • Może nabrać cech wirulencji w wyniku mutacji lub serotypowej rekombinacji • Może powodować poważne choroby u osób z immunosupresją • Naturalnie występujące dzikie typy wirusów mogą wpływać na potencję szczepionki (wielokrotne dawki mogą ograniczyć ten problem) • Sposoby przechowywania wpływają na skuteczność i bezpieczeństwo szczepionki

19. NOWE PODEJŚCIE DO SZCZEPIEŃ • Inaktywowane szczepionki • Rekombinowane białka produkowane przez drożdże, bakterie, hodowle komórkowe lub przez rośliny • Syntetyczne peptydy • Szczepionki anty-idiotypowe • Szczepionki z kwasów nukleinowych • Nowe adjuwanty • Nowe nośniki

20. DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ !