Recommandations sur la prise en charge des cancers colorectaux des personnes âgées

1. Recommandations sur la prise en charge des cancers colorectaux des personnes âgées Dr Duc Sophie 28/06/2013

2. Incidence CCR en France : 3ème rang (données INVS) 75 % entre 65 et 85 ans

3. Seconde cause de mortalité par cancer en 2011 (InVs)

4. Caractéristiques des CCR chez le sujet âgé • Cancers du colon droit plus fréquents après 65 ans, (hémorragiques +++) • Diagnostic à un stade plus avancé • Chirurgies en urgence et palliatives plus fréquentes • Pronostic moins bon que les patients jeunes (KemppainenGerontologist 1993)

5. Les questions ? • Le patient va-t-il mourir de son cancer ou d’une autre cause? • Va-t-il souffrir de son cancer? • Peut-il tolérer un traitement? • Quels sont les résultats des traitements anti cancéreux chez le sujet âgé?

6. En théorie, la prise en charge des sujets âgés est identique à celle des sujets jeunes • Adaptation individuelle en fonction du terrain • En pratique • Moins de dépistage • Moins d’investigations diagnostiques • Moins de prise en charge en milieu spécialisé • Traitements souvent non adaptés

7. Une prise en charge non optimale Données agrégées de 28 études de population. Faivre j et al.Eur j cancer 2009

8. Chirurgie • Seul traitement curatif • Doit toujours être proposée • Est utile à chaque fois qu’elle est faisable • Les sujets âgés sont ceux dont la mortalité opératoire a le plus diminué au cours des 20 dernières années (MitryBRJSurg 2002)

9. Facteurs prédictifs de mortalité opératoire • 2533 patients ≥ 80 ans opérés (GB-Irlande) : Facteurs prédictifs de mortalité post opératoire à 1 mois • État général des patients • Après 70 ans, 55% des décès post opératoires: Complications cardio-pulmonaires Heriot et al. Dis Colon Rectum 2006 • Fielding Lancet 1989

10. Type de chirurgie ColonTransverse Médian Colectomie Subtotale ou segmentaire Curage ganglionnaire +++ > 12 ganglions C.Côlon descendant: Hémicolectomie G C.CôlonDt: Hémicolectomie droite C.Sigmoïde: Sigmoïdectomie

11. Quelle technique ? Pas d’argument pour modifier la technique opératoire habituelle • Laparoscopie Bénéfices • Morbidité post opératoire (TuechSurgEndosc 2000) • Durée d’hospitalisation • Autonomie (Stocchi, Dis Colon Rectum 2000) • Rétablissement de continuité • Taux de fistule n’augmente pas avec l’âge • Surmorbidité liée aux complications médicales et non pas chirurgicales (BarrierAmJSurg 2003, Vironen Dis Colon Rectum 2004) • Rectum : Résultats fonctionnels après rétablissement de la continuité jugés bons par 85% des patients (Phillips Dis Colon Rectum 2004) • Déterminant du pronostic des patients âgés : caractère complet et curatif de la chirurgie

12. Formes compliquées, occlusives • Ttt Chirurgical • 2 temps(Hartmann) • - Colostomie G • - Résect° tumorale • - Suture moignon rectal • Rétablissement à 8sem. • pour 50-60% pts!! • Prothèse Colique • endoscopique ou • radiologique • Avantages: •  Colostomie • morbidité • Chirg. Sdaire , après bilan • extension

13. Chirurgie hépatique • MH synchrones 10 à 25%, métachrones 20% dans les 3 ans • Chirurgie → survie à 5 ans > 30% (MinagawaAnnSurg 2000) • N=178, âge médian 74 ans (DeLiguoriCritRevOncolHematol 2008) →SG à 3 ans 43%, 5 ans 31% →Complications 38%, Mortalité postopératoire 4,9% →Comparables aux données chez le sujet jeune. →Pas de données au-delà de 80 ans. • Recommandations d’experts de la SIOG (Papamichael Ann Oncol 2009) Patients en bon état général ne doivent pas être exclus. Jamais en urgence → bilan d’extension complet • Alternative malades à risque: radiofréquence percutanée, résultats comparables à la chirurgie (Elias BrJSurg 2002)

14. Chimiothérapie • Controversée après 75 ans • Bénéfice potentiel / risque de toxicité ? • Comment sélectionner les malades ? • Difficultés liées aux faibles effectifs de patients dans les essais cliniques • Ne pas sous traiter alors que les malades âgés en ont majoritairement la volonté (Extermann JCO 2003), même s’ils acceptent moins bien les effets secondaires (YellenJNatlCancerInst 1994) pour un même gain de survie • Ne pas sur-traiter et induire des toxicités • Objectif : préserver une bonne qualité de vie

15. Chimiothérapie adjuvante Recommandations chez le sujet jeune André NEJM 2004 • Chez le sujet âgé → sous traitement +++ • < 75 ans: 92% • 75-79 ans: 46% • 80-84 ans: 16% JM Phelip 2010

16. Pourquoi une chimiothérapie adjuvante ? • Risque de rechute local faible , risque de rechute à distance +++ • Taux de survie à 5 ans • Espérance de vie augmente

17. Pourquoi une chimiothérapie adjuvante ? Analyses sur données individuelles de 7 essais randomisés CHIRURGIE vs CHIRURGIE + 5FUN= 3351 (15% > 70 ans) • Pas de différence d’efficacitéen fonction de l'âge Bénéfice pour la survie globale à 5 ans, 71% vs 64% Bénéfice pour la survie sans récidive à 5 ans, 69% vs 58% • Toxicité identique, plus de leucopénies sévères (8% vs 4%, p=0.05) Sargent, NEJM 2001

18. Pour qui ? • Stades III • Stades II: pas de bénéfice au 5FU après 70 ans • Espérance de vie supposée supérieure à l’espérance de vie en cas de rechute (étude QUASAR Lancet 2007)

19. Quelle chimiothérapie adjuvante ? Sargent 2001, Neugut 2006, Zuckermann 2009 • LV5FU2 • Équivalence du 5-FU oral • Toxicités digestives et hématologiques moins fréquentes • Plus de syndromes mains pieds +++ • Nécessité d’évaluer les fonctions cognitives • Ajout de l’Oxaliplatine ? PRUDENCE, au cas par cas entre 70 et 75 ans • Données contradictoires • Efficacité potentielle • Toxicité certaine • Initiation dans les 8 semaines après la chirurgie Twelves NEJM 2005 Goldberg JCO 2006, André MOSAIC JCO 2009, Mc Clearly ACCENT 2009

20. CCR métastatique Médiane survie globale • Soins de confort : 5 mois • 5FU – acide folique : 12 mois • Folfiri : 16 mois • Folfox / xelox : 17 mois • Folfiri + avastin : 21 mois

21. Progrès dans le traitement des CCRM Survie en mois FOLFIRI + cetuximab FOLFIRI FOLFOXIRI FOLFIRI FOLFIRI IFL LV5FU2 FOLFOX IFL + bevacizumab 5FU-CDDP LV5FU2 LV5FU2 FUFOL BSC

22. Évolution des toxicités % de neutropénie grade 3-4 FOLFOX FOLFIRI LV5FU2 LV5FU2 FUFOL LV5FU2

23. Formes métastatiques opérables • Chirurgie hépatique + chimiothérapie périopératoire par FOLFOX • Survie après résection des métastases hépatiques : 25 à 40% à 5 ans • Chimiothérapie pré-opératoire • Diminution de la taille des métastases • Evalue la chimiosensibilité des tumeurs • Chimiothérapie post-opératoire • Traitement des micrométastases hépatiques ou extra-hépatiques

24. Métastases extra-hépatiques résécables • Recommandation thésaurus 2009 • Pas de recommandation pour les métastases pulmonaires (radiofréquence, chirurgie) • Carcinose péritonéale : chimiothérapie intrapéritonéale +/- hyperthermie chez des patients sélectionnés (pas après 70 ans, morbidité importante)

25. Formes métastatiques non opérables • Traitement • Sans attendre les symptômes; OMS 0, 1, 2 • Preuve anatomo-pathologique d’adénocarcinome • Patient informé des bénéfices/risques • Adaptation du protocole au patient • Chimiothérapies • 5 Fluorouracile, Irinotecan, Oxaliplatine, Capécitabine • Thérapies ciblées • Bevacizumab : Ac monoclonal anti-VEGF • Cetuximab : Ac monoclonal anti-EGFR • Panitumumab : Ac monoclonal anti-EGFR totalement humanisé

26. Toxicités propres de chaque produit de chimiothérapie • 5-FU cardiaques • Oxaliplatine Neurologiques • Irinotecan Diarrhée • Capécitabine Syndrome mains/pieds • Bevacizumab HTA-protéinurie-MTE (artérielles+++) • Cétuximab Cutanée (éruption acnéiforme)

28. Recommandations thésaurus 2009 • Référence • Monochimiothérapie par 5FU +/- bevacizumab • En cas de progression ajout de l’oxaliplatine ou de l’irinotécan +/- Ac anti-EGFR • Alternative • Bi-chimiothérapie +/- bevacizumab • FOLFIRI + cetuximab(si KRAS non muté)

29. 5FU chez le sujet âgé • Faisable et utile chez des patients sélectionnés • Etudes rétrospectives ou de phase II : tolérance et efficacité du 5-FU chez des sujets de plus de 70 ans en bon état général comparables à celles de sujets plus jeunes • Analyse combinée de 22 essais de phase II et III n=3825 dont 629 > 70 ans, 5FU, CCRM Amélioration de la SG chez des sujets âgés identique à celle des sujets jeunes (10,8 mois vs 11,3 mois p=0,31) (AparicioGastroenterol Clin Biol 2005) (FolprechtAnnOncol 2004)

30. CAPECITABINE • Précaution +++ • Risque d’augmentation de toxicité +++ en rapport avec une altération de la fonction rénale

31. Oxaliplatine - Irinotecan • Étude rétrospective n=66, 75-88 ans (médiane 78) Oxaliplatine ou Irinotecan → possible chez les malades en bon état général → sans sur-toxicité sévère → efficacité similaire Mais sélection +++ : 60% sans comorbidités sévères • Analyse 4 essais prospectifs / 5FU vs 5FU-irinotecan n=2092 <70 ans et 599 >70 ans → Bénéfice en taux de réponse, SG et SSP, maintenu après 70 ans →Toxicités sévères non augmentées → Sauf neutropénies (33 vs 40%) et stomatites (5 vs 10%) (p<0,05) (AparicioBrJCancer 2003) (FolprechtJCO 2008)

32. Thérapies ciblées • Aucune étude prospective sur des effectifs importants • Etude observationnelle Bévacizumab • N= 2953 patients dont 363 > 75 ans • Seule la fréquence des accidents thromboemboliques est plus élevée (4 vs 1,5%) • Cetuximab 27 patients > 70 ans • efficacité et tolérance comparables aux sujets plus jeunes • Pas d’étude sur l’impact des biothérapies sur la qualité de vie et le maintien de l’autonomie (Kozloff 2008 ASCO). (BouchahdaCritRevOncoloHematol 2008)

33. Études en gériatrie • Facteurs prédictifs de la faisabilité d’une CT n= 123, âge médian 80 ans, CCRM, 5FU/5FU+Irinotecan • Toxicités grade 3-4 : Irinotecan, MMSE <27, IADL • Hospitalisation : MMSE, GDS • Facteurs prédictifs de mortalité précoce n=364, 1ère ligne de CT Stade avancé, MNA, TUG • Dénutrition : Facteur indépendant de décès précoce et de toxicité des chimiothérapies Aparicio JCO 2013 Soubeyran JCO 2012

34. La radiothérapie dans le cancer du rectum • Cancers du bas et moyen rectum T3, T4 et/ou N1-N2 • Diminue les récidives locales • 2 Schémas • Court : 5x5gray en une semaine (augmentation des effets secondaires tardifs) • Long : 2 gray par semaine pendant 5 semaines • Aucune étude prospective établissant son bénéfice chez le sujet âgé, mais plusieurs études ont établi sa faisabilité • Pas de données démontrant le bénéfice d’une radiochimiothérapie par rapport à la radiothérapie seule • RT: Utilisation peu fréquente chez les sujets âgés

35. Radiothérapie pelvienne (RT) • Étude Francaise, n=95 (âge médian 74 ans), RT préop (+ chimio dans 20%): → SG à 3 ans = 65%, Pas d’effet de l’âge sur la survie →Taux de récidive locale 16% → Mais patients sélectionnées : 70% 1 comorbidité • Étude de phase 3 Néerlandaise 230 patients >75 ans / 1126 patients <75 ans → > 75 ans, meilleure SSR 81 vs 66% p=0,03 → Survie sans métastase après RT préop 81 % vs 69% chirurgie seule (p=0,04). → SG à 5 ans non modifiée après RT préop (LorchelGastroenterol Clin Biol 2009) (Kapiteijn NEJM 2001)

36. Conclusion (1) Recommandations actuelles cancer du colon • Opérable : chirurgie • Non opérable : • chimiothérapie la moins toxique en 1ère ligne : 5FU • puis bithérapie (oxaliplatine / irinotecan) ou tri-thérapie (thérapie ciblée) • Si occlusion : prothèse colique

37. Conclusion (2) Cancer du rectum • Opérable • Radio ou radiochimiothérapie préopératoire, puis chirurgie • Évaluation multidisciplinaire • Non opérable : tout se discute: radiothérapie, chimiothérapie, abstention

38. Conclusion (3) • Tolérance et efficacité de la chimiothérapie chez des patients sélectionnés • Privilégier la qualité de vie • Essayer d’améliorer la survie • Sans être toxique • Amélioration de la prise en charge implique l’inclusion des sujets âgés dans les essais cliniques