Frederico Thadeu A. F. Campos Hospital Madre Teresa Hospital Júlia Kubitschek

1. XXXIV Congresso Brasileiro de Pneumologia e Tisiologia VI ALAT – Asociación Latinoamericana del Tórax V Congresso Luso-Brasileiro de Pneumologia XVI Congresso Liberoamericano de Cirurgia Torácica X Congresso Brasileiro de Endoscopia Respiratória 21 a 25 de novembro de 2008Centro de Convenções Brasília - Distrito Federal DISCUTINDO OS FATORES DE RISCO PARA TROMBOEMBOLIA VENOSA Frederico Thadeu A. F. Campos Hospital Madre Teresa Hospital Júlia Kubitschek Contraceptivos orais e reposição hormonal

2. Ambiental Viagem aérea longa Obesidade Tabagismo Hipertensão Imobilidade Natural Envelhecimento Saúde da mulher Contraceptivos orais Gravidez TRH Cirúrgico Trauma Cirurgia ortopédica Cirurgia geral (câncer) Cirurgia ginecológica e urológica Neurocirurgia Fatores de Risco para Tromboembolismo Venoso • Antecedentes médicos • TVP ou EP prévio • Câncer • ICC • DPOC • Diabetes mellitus • Doença inflamatória intestinal • Antipsicóticos • Cateter venoso central (crônico) • MP permanente • Desfibrilador cardíaco interno • AVC • Varizes • Internação prolongada ou repetida • Trombofilia • Mutação do fator V de Leiden • Mutação do gene da protrombina • Hiperhomocisteinemia • Síndrome antifosfolipídica • Deficiência antitrombina III, proteína C, proteína S • Alta concentração de fator VIII e IX • Aumento de lipoproteína

3. Risco absoluto para ocorrência de tromboembolismo venoso Idade (anos) Risco absoluto anual Risco com COC Gravidez e TRH < 30 anos 5/100.000 COC 15-30/100.000 Gravidez 50-75/100.000 50 anos 1/10.000 TRH oral 3/10.000 60 - 70 anos 1/1.000 TRH oral 3/1.000 > 80 anos 1/100 Não aplicável COC=contraceptivo oral combinado, TRH=terapia de reposição hormonal. Lowe. Maturitas. 2004;47(4):259-63.

4. Efeitos dos contraceptivos orais combinados na hemostasia Pró-coagulante Pró-fibrinolítico ↑ fibrinogênio ↑ plasminogênio ↑ fatores VII, VIII, IX, X, XII, XIII ↓ PAI ↓ proteína S e antitrombina Resistência adquirida à proteína C ativada PAI=inibidor do ativador do plasminogênio. Mammen. Hematology Oncol Clin North Am. 2000;14(5):1045-59.

5. Caso clínico AMJF Sexo: Fem. DN: 03/03/1957 Data consulta : 25/08/2008 QP: Dispnéia HMA: Paciente iniciou em 15 de agosto 2008 com quadro de dispnéia súbita estando, no momento da consulta, com falta de ar para andar no plano e realizar cuidados pessoais (CF III OMS). Procurou assistência médica em sua cidade sendo prescrito Formocaps e Prelone sem melhora dos sintomas. Queixava também dor torácica à esquerda. APH: Tabagista 30 maços/ano. Em uso: Euthyrox 75 mcg MID Primogina, início em março 2008 (Estradiol 1mg) Cirurgias prévias: Histerectomia Cirurgia plástica de mama. Exames complementares: Ecocardiograma 20/08/2008 FEVE 57% PSAP 64 mmHg Aumento AD

6. Angiotomografia de tóraxData: 25/08/2008

7. Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosaContraceptivos orais e reposição hormonal • Objetivo principal: discutir, baseado na literatura disponível, as estratégias para redução do risco de tromboembolismo venoso, que representa o risco mais temido dos contraceptivos orais e da terapia de reposição hormonal. 100.000.000 de mulheres fazem uso regular de contraceptivos orais

8. Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa Contraceptivos orais • Vários estudos epidemiológicos têm demonstrado uma associação clara entre o uso de contraceptivos orais combinados (COCs) e o aumento de risco para trombose venosa e arterial. • Este aumento é da ordem de duas a seis vezes em relação às não-usuárias de COC. Lancet. 1995;346(8990):1575-82. Contraception. 2003;68(1):11-7. J Thromb Thrombolysis.2007;24(2):169-74. • A população usuária de TH, pela própria idade, já apresenta risco basal para TEV dez vezes superior ás usuárias de COC. • Estudos confirmaram um aumento de três vezes no risco para TEV em usuárias de TH comparado às não-usuárias. • Mesmo com este risco relativo basal elevado, devemos lembrar que o risco absoluto é baixo (três casos de TEV em 10.000 usuárias de TH). JAMA. 1998;280(7):605-13. Ann Intern Med. 2000;132(9):689-96. Terapia de Reposição Hormonal

9. Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosaContraceptivos orais e reposição hormonal • Grupos de hormônios femininos utilizados como contraceptivos orais ou terapia de reposição hormonal • Estrogênios • Progestagênios • Associações estro-progestagênicas • Vias utilizadas • Oral • Transdérmica • Implantes subdérmicos • Anel vaginal

10. Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa Contraceptivos orais e reposição hormonal Progestagênios Primeira geração • Norethisterona, norethynodrel, lynestrenol e ethynodiol Segunda geração • Norgestrel, levonorgestrel e norgestriona Terceira geração • Desogestrel, gestodeno, norgestimate Não categorizados • Ciproterone e drospirenone

11. Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosaContraceptivos orais e reposição hormonal Estrogênios • 1959 - primeiros contraceptivos orais são licenciados para comercialização150 µg mestranol / 100 µg, 50 µg, 30 a 35 µg, 20 a 15 µg etinilestradiol (EE)> 50 µg ↑ duas vezes risco TEV < 50 µg. • Associação entre contraceptivos orais e tromboembolismo foi relatado pela primeira vez em 1961, em uma enfermeira em tratamento para endometriose em uso de 100 µg mestranol. • Multiple Environmental and Genetics Assessment of Risk Factors for Venous Thrombosis (MEGA). Universidade de Leiden, Holanda.Rosendaal FR. J Thromb Haemost. 2003;1(7):1371-80.

12. Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosaTerapia de Reposição Hormonal (TRH) Estrogênios e Hemostasia • Randomized trial of estrogen plus progesterone for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Hulley S, et al. JAMA. 1998;280(7):605-13. • Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. Anderson GL, et al. JAMA. 2004;291(14):1701-12. Aumento de 3 vezes no risco TVP usuárias TRH com estrogênio

13. Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosaTerapia de Reposição Hormonal (TRH) Estrogênios e Hemostasia The differential association of conjugated equine estrogen and esterified estrogen with activated protein C resistance in postmenopausal women. Smith NL, et al.J Thromb Haemost. 2006;4(8):1701-6. • 2004 - Tipo de estrogênio utilizado na TRH • Estrogênios Equinos Conjugados (EEC) • Estrogênios Esterificados • EEC : OR = 1,7; IC = 95% = 1,2 – 2,2 • Estrogênio esterificado : OR = 0,9; IC = 95% = 0,7 – 1,2 EEC ↑ 52% resistência à proteína C ativada Esterified estrogens and conjugated equine estrogens and the risk of venous thrombosis. Smith NL, et al. JAMA. 2004;292(13):1581-7. Risco basal elevado, mas risco relativo baixo - 3 TEV 10.000 usuárias TRH

14. Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosaTerapia de Reposição Hormonal (TRH) Progestagênios e Hemostasia • 1995 – COC contendo progestagênios de 3ª geração risco 2 vezes maior TEV que os de 2ª geração • Progestagênios envolvidos • Características das usuárias • Vieses dos estudos Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multicentre case-control study. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet. 1995;346(8990):1575-82. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen components. Jick H. Lancet. 1995;346:1589–1593.

18. Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosaContraceptivos orais e reposição hormonal • Comitê independente da OMS confirmou o risco aumentado de TEV em usuárias de COC com progestagênios de 3a geração

19. Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa Associações estro-progestagênicas • Progestagênios – característica comum: ligarem aos receptores de progesterona • Efeitos sistêmicos diferentes – ligação com outros receptores esteróides: estrogênicos, androgênicos, glicocorticóides e mineralocorticóides • Levonogestrel ↑ efeito androgênico , desogestrel – gestodene ↓ efeito androgênico Classification and pharmacology of progestins. Schindler AE, et al. Maturitas. 2003;46 Suppl 1:S7-S16.

20. Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa Associações estro-progestagênicas • Risco para TEV • Maior progestagênios com maior efeito androgênico e mineralocorticóide • Progestagênios 3ª geração = desenvolvimento de resistência adquirida à proteína C ativada mais pronunciada • ↑ níveis dos fatores da coagulação, ↓ antitrombina e proteína S • Hiperfibrinólise é menos acentuada progestagênios 3ª geração que 2ª geração • Levonogestrel ↑ efeito androgênico , desogestrel – gestodene ↓ efeito androgênico Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005;1-12 Hum Reprod Uptade. 1999;5(6):672-80 Thromb Haemost. 2000;84(1):15-21.

21. Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa Associações estro-progestagênicas Risk of venous thromboembolism with cyproterone or levonorgestrel contraceptives. Vasilakis-Scaramozza C et al Lancet. 2001;358(9291):1427-9. The risk of venous thromboembolism in women prescribed cyproterone acetate in combination with ethinyl estradiol: a nested cohort analysis and case-control study. Seaman HE et al. Hum Reprod. 2003;18(3):522-6. • Risco para TEV • Etinilestradiol + acetato ciproterona ou etinilestradiol + levonorgestrel • Associação com ciproterona ↑ 4 vezes o risco TEV • Risco semelhante • Aumento prot C ativada Estrogens, progestogens and thrombosis. Rosendaal FR, et al. J Thromb Haemost. 2003;1(7):1371-80. • Risco para TEV • Dados preliminares do estudo MEGA. Aumento dezoito vezes risco TEV nas usuárias de ciproterona em comparação às não usuárias de COC

22. Risco para tromboembolismo venoso associado a cada tipo de contraceptivo Grupo Risco absoluto Risco relativo Risco relativo para TEV comparado a comparado a usuárias (casos/expostas) não-usuárias de COCs com LNG Risco basal (não-usuárias) 1 a 5/100.000 1 Não se aplica Progestagênios isolados Igual ao das 1 Não se aplica não-usuárias COCs com levonorgestrel 3 a 15/100.000 3 1 COCs com desogestrel ou gestodeno 6 a 30/100.000 6 2 COCs com acetato de ciproterona 12 a 60/100.000 12-18 4 Gestação 50 a 75/100.000 15 Não se aplica LNG=levonorgestrel, TEV=tromboembolismo venoso, COC=contraceptivo oral combinado Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(10):538-47

23. Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa Contraceptivos Prostagênicos • Contraceptivos hormonais apenas progestagênios administrados isoladamente alteram de forma mínima a hemostasia com aumento modesto e não significativo no risco de TEV • Indicados na contracepção de pacientes com alto risco de TEV ou história prévia de doença tromboembólica(Categoria 2 OMS - os benefícios superam os riscos) • Para TRH não existem evidências do seu uso Cardiovascular disease and steroid hormone contraception. Report of a WHO Scientific group. Geneva: World Health Organization; 1998. (WHO Technical Report Series, 877). Progestogen-only contraception in women at high risk of venous thromboembolism. Conard J et al. Contraception. 2004;70(6):437-41.

24. Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosa Contraceptivos Progestagênios A randomized controlled double-blind study of the effects on hemostasis of two progestogen-only pills containing 75 microgram desogestrel or 30 microgram levonorgestrel. Winkler UH et al, Contraception. 1998;57(6):385-92. • Estudo randomizado, duplo-cego, comparando contraceptivos orais compostos apenas de progestagênios (desogestrel x levonorgestrel) • 78 mulheres • Avaliou fatores de coagulação anticoagulantes sistema fibrinolítico desogestrel - levonorgestrel ↓ fator VII, desogestrel ↑ prot. S, ↓ prot. C ativada

25. Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosaContraceptivos orais e reposição hormonal Factor V Leiden, Exogenous Hormones, and the Risk of Venous Thrombosis

28. Risco do primeiro episódio de TEV baseado no delineamento do estudo e via de administração do estrogênio

29. Risco de TEV baseado nas características da TRH entre usuárias de estrogênio

30. Risco de TEV entre usuárias de TRH baseado na via de administrção e presença de uma ou duas mutações protrombóticas. ( Fator V Leiden ou mutação de gene da protrombina G 20210A)

31. Risco de TEV entre usuárias de TRH baseado na via de administração e presença de elevado IMC (Sobre-peso ou obesidade)

33. Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosaContraceptivos orais e reposição hormonal Recomendações • Para contracepção, o risco de trombose é maior em preparações com dose de EE superior ou igual a 50 µg. Não se sabe se doses ultra-baixas (20-15 µg) reduzem o risco de TEV comparadas à dose de 30 µg. • Para TH, sempre usar a menor dose de estrogênio capaz de promover o alívio dos sintomas climatéricos. • Os progestagênios alteram o risco de TEV de um COC, evidências atuais sugerem que associações com o levonorgestrel possuem o menor risco de TEV, por ser mais androgênico. Para TH, não há conclusões definitivas de qual progestagênio é o mais seguro em termos de risco para TEV. • Contraceptivos apenas de progestagênio não estão associados a risco de TEV, indicados para pacientes de risco para TEV ou história pessoal prévia de TEV.

34. Discutindo os fatores de risco para tromboembolia venosaContraceptivos orais e reposição hormonal Recomendações • A via de administração transdérmica de hormônio em TH no climatério parece estar associada a um menor risco de TEV quando comparada à via oral; • A via não-oral (transdérmica ou vaginal) de contracepção combinada não difere da via oral no risco de TEV, não sendo recomendada para pacientes de risco para TEV ou história pessoal prévia de TEV; • O risco de TEV aumenta após quatro meses de uso de um contraceptivo e não é cumulativo com o tempo de uso; assim, evitar trocas desnecessárias de contraceptivo, sem indicação clínica;