HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS

1. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS • Glândula tiróidea • Hormonas da tiróide • Fármacos antitireóideos • Rui Pinto

2. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Glândula Tiróidea: Síntese e libertação de hormonas Tiroxina ou 3,5,3’,5’ tetraiodotironina (T4) Liotironina ou 3,5,3’ tri-iodotironina (T3) T3 e T4: Amino-ácidos iodados derivados da tirosina

3. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Dados Históricos • Parry (1825), Graves (1835) e Basedow (1840) Descrição do bócio hipertiróideo • Murray (1891) Obtenção de extractos glandulares que permitiram a terapêutica de substituição em situação de défice hormonal • Kendall (1915) e Harington (1926) • Isolamento e estrutura química da tiroxina

4. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Síntese das Hormonas Tiróideas • É a única via metabólica onde intervém o iodo • Ocorre nas células foliculares da tiróide e pode ser dividida em quatro • Fases sequências: • 1º - Transporte activo de iodeto do plasma para dentro da célula • folicular. Fontes de iodo: Peixe, Leite, Sal iodada. Iodo plasmático: 0,4 g/dL. [ I ] tiroide > 50 x [ I ] plasma • 2º - Oxidação do iodeto por uma peroxidase com utilização de • H2O2.

5. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Síntese das Hormonas Tiróideas

6. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Síntese das Hormonas Tiróideas • Ocorre nas células foliculares da tiróide e pode ser dividida em quatro • Fases sequências (cont.): • 3º - Captação do iodo pelos resíduos tirosil da tiroglobulina (Proteína de 670 kd constituída por 5000 aa e responsável pela maior parte da substância coloide das vesículas tiróideas). • Formam-se deste modo, a monoiodotirosina (MIT) e a diiodotirosina (DIT). • Por reacção de copulação as iodotirosinas ligam-se por um processo oxidativo, catalisado por uma peroxidase, formado-se as iodotironinas (T3: união MIT + DIT, T4: união de dois resíduos DIT)

7. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Síntese das Hormonas Tiróideas

8. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Síntese das Hormonas Tiróideas

9. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Síntese das Hormonas Tiróideas • Ocorre nas células foliculares da tiróide e pode ser dividida em quatro • Fases sequências (cont.): • 4º - Libertação das hormonas para a circulação. • Consiste na endocitose do colóide folicular na superfície apical da célula, formando-se gotículas coloidais intracelulares. • Proteases e peptidases vão hidrolisar a tiroglobulina, libertando T3 e T4.

10. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Síntese das Hormonas Tiróideas

11. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Síntese das Hormonas Tiróideas

12. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Síntese das Hormonas Tiróideas A hidrólise da tiroglobulina liberta MIT e DIT – desionizadas intracelularmente pela iodotirosina-desalogenase – iodo libertado reutilizado na síntese de hormonas.

13. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS T4 – Tem origem apenas na tiróide T3 – 20% Segregado pela glândula 80% Forma-se por monodesionização da posição 5’ do anel mais externo da T4, nos tecidos periféricos Fígado Rim A monodesionização da posição 5 do anel mais interno da T4 dá origem á T3 reversa ou RT3.

14. T3 é aproximadamente quatro vezes mais activa que a T4. • Proporção normal T4 : T3 100 : 1 HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS

15. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Regulação da secreção das hormonas tiróideas Regulação feita por: Hormona estimulante da tiróide (h. Tireotrófica) ou tirotrofina TSH Hormona libertadora da tirotrofina TRH TRH Tripeptídeo sintetizado no hipotálamo Estimula a síntese e a libertação da TSH

16. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Regulação da secreção das hormonas tiróideas • TSH • Cadeia peptídica dupla com várias pontes dissulfídricas (5 ou 6), PM 28 kD. • Sintetizada na hipófise anterior • Os níveis plasmáticos da T4 livre controlam a libertação hipofisária da TSH

17. TSH • Actua sobre os receptores das células foliculares tiróideas activando a adenilciclase • AMPc • Produz hiperplasia da glândula, com aumento da sua vascularização e de captação de iodo. Biossíntese da T3 e T4 AMPc Activa a endocitose celular da substância colóide Promove a libertação de enzimas que hidrolizam a Tg. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Regulação da secreção das hormonas tiróideas

18. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Regulação da secreção das hormonas tiróideas

19. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Farmacocinética • As hormonas tiróideas não se degradam no tubo digestivo e são activas por via oral. • As hormonas tiróideas encontram-se ligadas ás proteínas plasmáticas numa % superior a 99,9% - TBG (Thyroxine binding globulin) e TBPA (Thyroxine binding pre albumine). • A albumina pode ser usada como transportador perante a saturação dos transportadores mais específicos.

20. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Farmacocinética • A ligação ás proteínas protege as hormonas da tiróide do metabolismo e excreção. T4 semi-vida: 7 dias T4 Hipertiroid. Semi-vida: 3-4 dias T4 Hipotiroid. Semi-vida: 9-10 dias T3 semi-vida: 2-3 dias • Só as hormonas livres entram nas células para produzirem o efeito hormonal • FT4 = 0,03% T4 • FT3 = 0,3% T3

21. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Farmacocinética • A metabolização da T4 e T3 realiza-se principalmente por desalogenação – iodotirosina desalogenase. • T3 sofre conjugação com sulfato. • T4 sofre conjugação com glucoronato. • Os conjugados e parte das hormonas livres são eliminados pela bilis, hidrolisados no intestino, sendo o iodo reabsorvido em parte; o restante, não hidrolisado é eliminado com as fezes.

22. TBG T4 secreção T4 total HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Farmacocinética • Factores que podem alterar a concentração das hormonas tiróideas: Altos níveis de estrogénios (gravidez e anticonceptivos): FT4

23. Factores que podem alterar a concentração das hormonas tiróideas: Metadona, 5-fluorouracilo e Tamoxifeno: Glicocorticóides, androgénios, Salicilatos, fenitoína, furosemida cumarina, heparinas: Ligação da T4 á TBG Ligação da T4 á TBG HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Farmacocinética

24. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Acções farmacológicas / Mecanismo de acção • As hormonas tiróideas actuam sobre todos os tecidos do organismo • Entre a T3 e a T4 as diferenças de acção são somente quantitativas – a T3 produz efeitos mais rápidos e mais intensos mas mais fugazes.

25. Consumo periférico da glucose Absorção intestinal da glucose e da neoglucogénese Nº de receptores das LDL no hepatócito HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Acções farmacológicas / Mecanismo de acção Acções metabólicas: Acções mediadas por receptores nucleares cuja activação aumenta a síntese do RNAm e enzimas que regulam a actividade metabólica. Estes receptores existem periféricamente e no SNC. Estimulação da conversão Colesterol em Ác. biliares Hipocolesterolémico

26. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Acções farmacológicas / Mecanismo de acção Acção calorigénica: T3 e T4 aumentam o metabolismo basal na maioria dos tecidos produzindo calor. Órgãos c/ respostaÓrgãos s/ resposta Coração Cérebro Musc. Esquelético Baço Figado Útero Rim Gónadas

27. Acção estimulante Simpática: Hiperactivação simpática que afecta sobretudo o coração Efeito directo sobre o sistema cardio-vascular Receptores adrenérgicos  no miocárdio Respostas aos agonistas adrenérgicos  Efeito cronotrópico e inotrópico positivo Pressão arterial HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Acções farmacológicas / Mecanismo de acção Fármacos bloqueadores adrenérgicos  (propranolol) constituem uma parte importante do tratamento sintomático dos doentes com hipertiroidismo.

28. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Alterações funcionais - Hipotiroidismo Mixedema ou doença de Gull Face inexpressiva, edemaciada e pálida, pele fria e seca, perda de Cabelo e pêlos, unhas quebradiças, intolerância ao frio... Causa: Tiroidectomia, Iodo radioactivo e radioterapia Tratamento: Terapêutica de substituição Cretinismo Coma Mixedematoso Situação aguda e grave (Shock) Administração IV de T4

29. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Alterações funcionais - Hipertiroidismo Bócio hipertiróideo ou doença de Graves Aumento da glândula, associado a nervosismo, sudação, hipersensibilidade ao calor, palpitações ... Tratamento: Tiroidectomia subtotal; Irradiação; Medicamentos antitiróideos; Iodo radioactivo 131I

30. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Preparados Hormonais • Preparados hormonais • Utilizam-se como terapêutica de substituição nos estados de hipofunção da tiróide. • Preparações de extractos ou de glândula seca consideram-se obsoletos. • Tiroxina sódica (levotiroxina sódica T4) • Absorção rápida • Semi-vida: 6 a 7 dias • Dose inicial: 100 g/dia • Doentes c/ problemas cardíacos: 25 – 50 g/dia • Dose única diária manutenção adulto: 100 – 200 g • Monitorização: Clínica e laboratorial

31. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Preparados Hormonais • Preparados hormonais • Liotironina • Acção terapêutica semelhante á tiroxina • Metabolização mais rápida • 20 g equivalentes a 100 g tiroxina • Semi-vida: 2 dias • Resposta rápida – Útil situações graves hipotiroidismo

32. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Fármacos antitiróideos • Controlar a excessiva secreção de hormonas tiróideas • Tiroidectomia subtotal • Radiação ionizante • Administração fármacos antitiróideos • Aniões inibidores iónicos – Sem grande uso clínico devido á sua toxicidade: bloqueiam o mecanismo de captação de iodo (SCN- e ClO4-)

33. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Fármacos antitiróideos Fármacos antitiróideos Carbimazol (Metabolizado origina metimazol) Tiamazol (metimazol) Propiltiouracilo Iodo (altas concentrações) Iodo radioactivo ( 131I ) – Lesão glândula devido a radiação ionizante AAT de Síntese Tionamidas

34. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Fármacos antitiróideos Fármacos antitiróideos Derivados da tioureia = Tionamidas • Absorvidos por via oral • Concentram-se na tiróide • Metimazol e Carbimazol atravessam a placenta e passam para o leite • Semi-vida: 5 a 6 horas • Efeito antitiróideo: 1 a 2 semanas após início tratamento • Eliminação renal da forma activa e metabolizada (fígado e tiróide)

35. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Fármacos antitiróideos Tionamidas - Mecanismo acção Inibição da formação das iodotironinas Inibição da captação de iodo pelos residuos tirosil da Tg Redução da oxidação do iodeto (inibição peroxidases)

36. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Fármacos antitiróideos Tionamidas – Reacções adversas Erupção papulosa Alterações gastrointestinais, mialgias... Agranulocitose (R.adv. mais grave): < 2/1000 - Indicações terapêuticas Alternativa á cirurgia Deve estar associado a bloqueadores adrenérgicos  Pode estar associada a terapêutica com iodo radioactivo

37. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Fármacos antitiróideos IODO Utiliza-se por via oral uma solução de lugol (5% iodo + 10% KI) Efeito paradoxal: autolimita-se a captação de iodo diminuição da sintese das iodotirosinas e hormonas (efeito Wolff-Chaikoff) antagoniza efeitos da TSH e AMPc inibe a endocitose do colóide e sua proteólise Útil no tratamento pré-operatório Vascularização reduzida associada ao facto da glândula se tornar mais compacta, dura e pequena. Útil nas crises tireotóxicas

38. HORMONAS DA TIRÓIDE E FÁRMACOS ANTITIREÓIDEOS Fármacos antitiróideos • IODO RADIOACTIVO • 131I – emite raios X e partículas ; semi-vida: 8 dias • Administração de NaI – incorpora-se nas moléculas T3 e T4 do colóide • Partículas  ionizantes actuam ao nível do colóide • Vantagens: Eficácia, custo, fácil administração • Desvantagens: Elevada incidência hipotiroidismo • Contra-indicação: Grávidas e lactentes • Indicações: Recorrência pós-cirurgia; idosos e doentes cardíacos; insucesso com tionamidas

39. HORMONAS DA TIRÓIDE FÁRMACOS QUE MODIFICAM A FUNÇÃO TIRÓIDEA EFEITO FÁRMACO Dopaminomiméticos Glucocorticoides Octreotido Citocinas Diminuição da secreção da TSH Litio Amiodarona Iodeto Diminuição da secreção da H. Tiróide

40. HORMONAS DA TIRÓIDE FÁRMACOS QUE MODIFICAM A FUNÇÃO TIRÓIDEA EFEITO FÁRMACO Iodeto Amiodarona Aumento da secreção da H. Tiróide Carbimazol Propiltiouracilo Tiamazol Diminuição da síntese das H. Tiróide

41. HORMONAS DA TIRÓIDE FÁRMACOS QUE MODIFICAM A FUNÇÃO TIRÓIDEA EFEITO FÁRMACO Diminuição das H. Tiróide das Prot. Plasm. Furosemida Anti-inflamatórios não esteróides Carbamazepina Bloqueadores beta adrenérgicos Glucocorticóides Amiodarona Propiltiouracilo Diminuição da conversão da T4 em T3

42. HORMONAS DA TIRÓIDE FÁRMACOS QUE MODIFICAM A FUNÇÃO TIRÓIDEA EFEITO FÁRMACO Aumento da TBG, T3 e T4 totais Estrogéneos Tamoxifeno Metadona Raloxifeno Androgénios Esteróides Anabolizantes Glucocorticóides Diminuição da TBG, T3 e T4 totais

43. HORMONAS DA TIRÓIDE FÁRMACOS QUE MODIFICAM A FUNÇÃO TIRÓIDEA EFEITO FÁRMACO Aumento do metabolismo hepático da T4 Carbamazepina Fenitoína Rifampicina Barbituricos Diminuição da absorção ao nível G.I. Colestiramina Colestipol Hidróxido de Alumínio Sulfato Ferroso Sucralfato Carbonato de Cálcio Inibidores da bomba de protões