Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidali F. Maggioni

1. Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidaliF. Maggioni

3. Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidali La più comune malattia extrapiramidale: Morbo di Parkinson Meno frequenti Parkinsonismi: • Malattia dei corpi del Lewy • Degenerazione cortico basale • Paralisi sopranucleare progressiva (PSP) • Atrofia multisistemica (MSA) • Malattia di Fahr • Malattia di Hallevorden-Spatz • Morbo di Wilson Coree e sindromi coreiformi - Corea di Huntington - Corea minor Sydenam - Corea gravidica - Neuroacantocitosi

4. Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidali Distonie generalizzate e focali • Distonia idiopatica generalizzata • Distonia che risponde alla L-DOPA • Blefarospasmo essenziale • Distonia oromandibolare • Distonia cervicale (torcicollo spasmodico) • Distonie di funzione • Distonia laringea Ballismo Atetosi

5. Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidali

6. Morbo di Parkinson

7. Morbo di Parkinson Definizione Malattia neurodegenarativa del sistema motorio extrapiramidale a carattere progressivo, ad eziologia ignota caratterizzata clinicamente dalla triade: RIGIDITA’, TREMORE A RIPOSO, BRADICINESIA. Anatomo-patologicamente caratterizzata da un processo degenarativo cellulare delle strutture pigmentate tronco encefaliche, con elettiva localizzazione a carico dei nuclei della sostanza nera, istologicamente contraddistinto dalla presenza dei corpi del Lewy. Non fatale ma incurabile.

8. Epidemiologia • Gli studi epidemiologici sono eterogenei, le variabili fondamentali sono: • Completezza dell’identificazione dei casi; • Accuratezza diagnostica; • Standardizzazione dei tassi. • L’incidenza e prevalenza aumentano con l’età: • Prevalenza superiore per età > 60 anni; • Incidenza superiore per età > 70 anni. • 3500 pazienti ogni milione di abitanti. • Costi sociali elevati, in particolare: • Nei pazienti con fluttuazioni motorie; • Sintomatologia non motoria.

9. Incidenza(Rotterdam Study) 0/00 De Lau et al 2004

10. Prevalenza

11. Prevalenza

12. Sopravvivenza • Nei primi anni dopo l’introduzione della levodopa gli studi mostravano uguale sopravvivenza tra parkinsoniani e controlli. • Studi più recenti con lungo follow-up hanno indicato: • Rischio di morte più elevato dei controlli; • Sopravvivenza ridotta rispetto ai controlli; • Minore sopravvivenza in: • Pazienti con età avanzata alla diagnosi; • Elevato stadio HY; • Mancanza di terapia con levodopa.

13. Epidemiologia

14. Epidemiologia

15. Epidemiologia • Fattori favorenti Esposizione occupazionale ai pesticidi Familiarità per MP • Fattori protettivi Esposizione al fumo ( riduzione del rischio di malattia del 41%) Consumo di caffè ( riduzione del rischio di malattia del 31%) • Azione diretta del fumo sui meccanismi neurotrasmettitoriali • Protezione del fumo su possibili tossine neuronali • Azione del fumo contro i radicali liberi prodotti a livello della SN

16. Malattia neurodegenerativa • La malattia di Parkinson è caratterizzata da accumulo proteico intracitoplasmatico (corpi di Lewy) che determina danno cellulare. • La sede del danno cellulare è eterogenea e la sintomatologia non è completamente prevedibile.

17. Fisiopatologia Degenerazione dei neuroni pigmentati nella pars compacta della sostanza nera Diminuzione della trasmissione dopaminergica nigro-striatale Sintomatologia motoria

18. Fisiopatologia

19. Sezione di mesencefalo

21. I corpi di Lewy • Sono inclusioni citoplasmatiche eosinofile che si trovano all’interno dei neuroni pigmentati della sostanza nera e di altri nuclei troncoencefalici: • Masse jaline e concentriche di proteine citoplasmatiche; • Si colorano positivamente per ubiquitina e alfa-sinucleina. • Sono ritenute il prodotto di un processo degenerativo neuronale e si riscontrano anche in altre patologie neurodegenerative: • Malattia di Alzheimer; • Malattia da corpi di Lewy diffusi; • Sclerosi laterale amiotrofica. • In una certa percentuale sono presenti in autopsie di persone sopra gli 80 aa senza patologia extrapiramidale

22. Marcatori patolologici della malattia CORPI DI LEWY (LBS) A ubiquitina B -sinucleina C sovrapposiz. fluorescenze NEJM April2003; vol.348

23. Il sistema proteasoma-ubiquitina • Il sistema proteasoma-ubiquitina ha la funzione di degradare le proteine non più funzionali. • L’ubiquitina lega le proteine da distruggere attraverso una reazione catalizzata da tre enzimi in sequenza: • E1: Attivatore monomeri; • E2: Enzima coniugante i monomeri; • E3: Ubiquitina ligasi. • Il complesso proteina-ubiquitina entra nel proteasoma: • La proteina viene distrutta; • L’ubiquitina viene liberata dall’ UCH-L1 in monomeri pronti per una nuova reazione.

24. UCH-L1(Ubiquitin C-terminal Hydrolase) • 9 esoni • 212 aa • Abbondante nel cervello • Autosomico dominante • I93M • Penetranza incompleta • Corpi di Lewy ?

25. Proteasoma inefficace • Diversi fattori genetici possono alterare il proteasoma: • Difetti dell’alfa-sinucleina possono indurre formazione di filamenti resistenti alla degradazione; • Difetti della parkina possono impedire l’ubiquitinazione; • Difetti dell’UCH-L1 possono impedire il recupero dell’ubiquitina.

26. Patogenesi della degenerazione neuronale STRESS OSSIDATIVO • Radicali liberi prodotti dal metabolismo in particolare nei neuroni dopaminergici; • Ridotti livelli di glutatione. • Alti livelli di Fe (decomposizione lipidi e perossidi). METABOLISMO MITOCONDRIALE • Inibizione della produzione di energia tramite il blocco del complesso 1 NADH-CoQ1 reduttasi (es. MTPT) → morte cellulare. FATTORI AMBIENTALI XENOBIOTICI • Deficit di enzimi atti al metabolismo delle esotossine (pesticidi). APOPTOSI • Declino più rapido del normale per cause sconosciute.

27. Genetica della malattia di Parkinson: conclusioni • La genetica molecolare è utile nella comprensione dei meccanismi della malattia: I meccanismi degradativi correlati al sistema ubiquitina-proteasoma sono fattori chiave nella patogenesi della malattia. • Le mutazioni: • Interferiscono con la via degradativa proteosomale (parkina, DJ-1); • Generano proteine resistenti al proteasoma (alfa-sinucleina); • Sono componenti della via stessa (UCH-L1).

29. FATTORI GENETICI FATTORI AMBIENTALI DISFUNZIONI GENETICAMENTE DETERMINATE DEI MECCANISMI DI DETOSSIFICAZIONE MUTAZIONI GENETICHE MITOCONDRIALI TOSSINE MITOCONDRIALI PARK1 PARK2 PARK7 METALLI DISFUNZIONE DEL SISTEMA UBIQUITINA –PROTEASOMA ACCUMULO DI α-SYNUCLEINA DISFUNZIONE MITOCONDRIALE ROS PROTOFIBRILLE ALTERAZIONE MEMBRANE FIBRILLE MATURE RILASCIO DI DOPAMINA DALLE VESCICOLE SINAPTICHE CORPI DI LEWY MORTE CELLULARE

30. La diagnosi di malattia di Parkinson (MP) • La diagnosi di MP resta tuttora una diagnosi clinica basata su criteri di probabilità: • Anamnesi ed esame obiettivo neurologico; • Valutazione del decorso clinico. • La diagnosi di MP definita è istopatologica. • Gli esami strumentali devono essere utilizzati per fornire dati aggiuntivi rispetto a precisi quesiti clinici: • Neuroimmagini; • Neurofisiologia; • Biochimica e genetica.

31. Anamnesi • Nell’anamnesi è importante indagare con attenzione l’esordio della sintomatologia: • Sintomo all’esordio; • Sede anatomica (se possibile); • Età all’esordio; • L’esordio della malattia è precedente a quanto riferito dal paziente; • Il paziente può omettere di descrivere sintomi molto precoci. • E’ inoltre importante indagare: • La possibile familiarità per disturbi del movimento; • La possibile esposizione a tossici o farmaci prima dell’esordio della sintomatologia.

34. TREMORE ESSENZIALE Rappresenta la diagnosi errata di M.P. più frequente • Non altri segni clinici (Bradicinesia in particolare) • Non risposta all’ L-Dopa E/O Amorfina • Alta frequenza di Familiarità • Decorso non (o poco) evolutivo • Risposta al Pirimidone, B-Bloccanti, PB • Positività al test con l’alcool

35. TREMORE ESSENZIALE

36. TREMORE ESSENZIALE

37. ALTRI TREMORI • Sclerosi Multipla: Generalmente intenzionale si associa agli altri sintomi della malattia • Cerebellare: Cinetico, Posturale; Si associa agli altri sintomi cerebellari • Ipertiroideo: Posturale, fine e ad elevata frequenza; Segni della malattia • Alcoolismo e Cause tossiche: Irregolare e accentuato nelle posture. Anamnesi

41. Caratteristiche addizionali • Instabilità posturale • Distonia assiale (camptocormia) • Cifosi del tronco • Ipomimia facciale superiore ed inferiore • Marcia a piccoli passi • Episodi di freezing • Seborrea del cuoio capelluto • Disautonomia • Costipazione • Ipotensione ortostatica • Impotenza • Urgenza urinaria • Disartria • Disfagia • Dolore nel lato d’esordio • Disturbi cognitivi

42. Sintomi precoci aspecifici • Astenia, affaticabilità • Depressione • Mialgie, artralgie • Rigidità, tensione muscolare • Senso di tremore interno • Parestesie, disestesie • Difficoltà ad alzarsi da una sedia bassa • Incespicare dopo una passeggiata • Allungamento del tempo per normali attività (farsi la barba, mangiare) • Micrografia • Disturbi del sonno • Dermatite seborroica • Calo della percezione degli odori • Disturbi neurovegetativi

45. Paralisi sopranucleare progressiva

47. Scala UPDRS Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Sezione I: stato mentale dei pazienti (4 item) Sezione II: attività della vita quotidiana (ADL) (13 item) Sezione III: valutazione motoria (14 item) Sezione IV: complicazioni motorie della malattia (11 item) Sezione II e III: usate per valutare l’efficacia terapeutica di un trattamento Fahn et al, 1987

48. Scala H-Y Scala Hoehn e Yahr : 5 stadi di gravità Hoehn e Yahr, 1967

49. DIAGNOSI STRUMENTALE

50. TAC/RMN M.P. Non immagini tipiche (escludere parkinsonismi secondari) P.S.P atrofia mesencefalica con segni di gliosi talora precoci M.S.A. S.N.D. Iperintensità putamen e pallido (raramente precoci) D.O.P.C. atrofia cerebellare, iperintensità T2tronco C.B.D. Atrofia cerebrale fronto-parietale “ASIMMETRICA” M.H.S. Deposito Fe in entrambi pallidi e pars reticolata S.Nigra PET/SPECT Traccianti specifici per i terminali dopaminergici consentono di evidenziare il grado di funzionalità di questi e quindi discriminare un parkinsonismo anche in fase precoce