Malattia di Parkinson

1. Malattia di Parkinson Malattia neurodegenerativa, ad esordio spesso insidioso ed andamento cronico, che comportava principalmente una compromissione della ‘motilità’ dei pazienti con progressiva riduzione dell’autonomia James Parkinson (1817) “An Essay on the Shaking Palsy”

2. Quadro Clinico: Esordio insidioso (unilaterale) con decorso cronico progressivo (bilaterale) Definita clinicamente in base alla combinazione variabile di 3 sintomi cardinali: Bradi-acinesia Rigidità Tremore di riposo Altri segni (alterazioni posturali) e sintomi non motori: Autonomici Cognitivi Sonno Quadro Neuropatologico: Progressiva degenerazione dei neuroni nigrali Presenza di specifiche inclusioni nigrali “corpi di Lewy”

4. Inclusioni neuronali intracitoplasmatiche contenenti alfa-sinucleina

5. Stadiazione della M. di Parkinson • Il processo degenerativo che caratterizza la malattia colpirebbe cellule nervose “predisposte” in diverse parti del cervello e procederebbe attraverso stadi topograficamente prevedibili. • Stadi 1-2 preclinici: tronco-encefalo e strutture olfattive • Stadi 3-4 sintomatici: sostanza nera e mesencefalo • Stadi 5-6 finali: corteccia Braak et al. 2003

6. Sindromi Parkinsoniane • MP idiopatica: 80-85 % • Parkinsonismo iatrogeno (da neurolettici, etc.) • Parkinsonismo vascolare • Parkinsonismi “atipici” o plus: • PSP - MSA (SDS, SND, OPCD) - CBD - DLBD • Parkinsonismo da tossici (MPTP, CO, Mn, etc.), traumi ripetuti, idrocefalo: assai raro • Parkinsonismi genetici • Assenza di nuovi casi documentati di parkinsonismo post-encefalitico dopo il 1960.

7. Epidemiologia • Malattia ad elevata diffusione con incidenza e prevalenza che aumentano con l’età. Prevalenza: • Variabile tra 31.4 – 327 / 100.000 negli studi mondiali • Sicilia: 257 / 100.000 (“door to door”) (Morgante et al. 1992) • Aumenta progressivamente con l’età, senza differenze tra i 2 sessi Esordio: • media intorno ai 60-62 anni • 10% casi prima dei 40 anni • raramente prima dei 30 anni

8. Decorso • Andamento cronico progressivo, con elevata variabilità individuale • Progressiva compromissione della qualità di vita (QoL) • Ridotta aspettativa di vita - sopravvivenza media: ~ 15-20 anni - cause di morte: pneumopatie, infezioni urinarie, complicanze post-traumatiche

9. Eziologia Suscettibilità Genetica Tossicità Ambientale Tossicità Endogena Interazione Genetico/Ambientale

10. Malattia di ParkinsonFattori di rischio • AMBIENTE: • molti fattori ambientali sono stati sospettati • esposizione a erbicidi/pesticidi o metalli pesanti • residenza in zone industriali o rurali (acque di pozzo) • traumi ripetuti • ma nessuno è stato identificato con certezza!

11. Malattia di ParkinsonMeccanismi biologici Modello Tossina Ambientale MPTP • Riproduce tutte le principali caratteristiche della MP • Danno mitocondriale dei neuroni dopaminergici: • inibizione del complesso I (NADH--CoQ1) della catena respiratoria mitocondriale • ridotta produzione ATP • morte cellulare MAO-B MPTP MPP+

12. Malattia di ParkinsonFattori di rischio • GENETICA: • Positività della storia familiare • esistono forme con ereditarietà AD: • mutazione -sinucleina sul cromosoma 4q21-q23, identificata in una famiglia ad origine italiana (Contursi) → PARK1 • esistono forme con trasmisssione AR: • mutazioni parkina (6q25-q27) → PARK2

13. Malattia di ParkinsonFattori di rischio • GENETICA: • possibile predisposizione genetica nelle forme sporadiche • ruolo significativo dei fattori genetici (maggiore per le forme ad esordio precoce) nello sviluppo di una disfunzione del sistema dopaminergico. • possibile necessità di una concomitante fattore “ambientale”

14. Parkinsonismi Monogenici

15. Quadro Clinico (1) • Tremore • riposo • alternante • 4-6 c/s • localizzazione distale • presente nei 2/3 dei pazienti • può essere spesso il sintomo d’esordio

16. Rigidità ipertono plastico (con troclea) diffuso, ma col tempo prevalente nei muscoli flessori camptocormia Quadro Clinico (2)

17. Quadro Clinico (3) • Bradi-Acinesia • ritardata e rallentata esecuzione dei movimenti volontari • ridotta attività motoria spontanea • prevalente compromissione dei movimenti complessi ed automatici • ipomimia ipofonia e voce monotona, micrografia riduzione sincinesie, andatura a passi piccoli e strisciati

19. Prevalenza di “demenza” nella MP: 25-30% • 4% dei casi di “demenza” nella popolazione generale sono ascrivibili a PPD Un’elevata percentuale dei pazienti con MP che sopravvivono a lungo sviluppa demenza Aarsland et al. 2005

21. Tremore Essenziale • Tremore costante od intermittente (mani – capo – voce) con caratteristiche prevalentemente posturali o cinetiche. • Assenza di altri segni extrapiramidali e ridotta progressione/evolutività. • Frequente familiarità (~ 50-60%). • Mancata risposta terapeutica alla Levodopa, con possibile sensibilità ad altri farmaci.

22. Terapia

23. Levodopa e Beneficio Clinico

24. Sindrome da uso cronico di LD FLUTTUAZIONI MOTORIE: • Deterioramento di fine dose • Acinesia notturna o al risveglio • Risposta ritardata • Fenomeni on-off • Periodi non-rispondenti MOVIMENTI INVOLONTARI: • Disicinesie (difasiche, di picco, di plateau) • Distonie (difasiche, al risveglio, del periodo off)

25. Farmaci anti-parkinsoniani

26. DA-agonisti Inibitori enzimatici

27. Nuove Prospettive • TERAPIE NEUROPROTETTIVE: Interventi mirati a preservare neuroni non irreversibilmente danneggiati o al recupero della funzione di neuroni degenerati • TERAPIE RESTAURATIVE: Trapianti di cellule (midollare surrene, mesencefaliche fetali, staminali) • NEUROCHGIRURGIA FUNZIONALE STEREOTASSICA